第二节 抗代谢药物
定义：抗代谢药：干扰代谢反应正常进行的物质。
抗代谢药通过作用于DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶、嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。
抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F 或-CH3 ；将-OH 换为-SH 或-NH2 。这种改变应用了电子等排原理。
抗代谢物为细胞周期特异性药物，主要抑制细胞DNA的合成，作用于S期；有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。
分类：按作用原理分类
1、 抗嘧啶药：氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷
2、 抗嘌呤药：巯嘌呤
3、 抗叶酸药：甲氨蝶呤
4、 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲
5、 DNA多聚酶抑制剂
1 抗嘧啶药：嘧啶拮抗剂 （Pyrimidine Antimetabolites）
分类：
1、 尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶
2、 胞嘧啶衍生物：阿糖胞苷
一、尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶
1、结构和命名：
抗代谢药通过作用于DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶、嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。
抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的-H换为-F 或-CH3 ；将-OH 换为-SH 或-NH2 。这种改变应用了电子等排原理。
抗代谢物为细胞周期特异性药物，主要抑制细胞DNA的合成，作用于S期；有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。
分类：按作用原理分类
1、 抗嘧啶药：氟尿嘧啶、盐酸阿糖胞苷
2、 抗嘌呤药：巯嘌呤
3、 抗叶酸药：甲氨蝶呤
4、 核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲
5、 DNA多聚酶抑制剂
1 抗嘧啶药：嘧啶拮抗剂 （Pyrimidine Antimetabolites）
分类：
1、 尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶
2、 胞嘧啶衍生物：阿糖胞苷
一、尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶
1、结构和命名：
化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮(5-fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione)。简称5-FU。
2、理化性质：
稳定性：在空气及水溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。
2、理化性质：
稳定性：在空气及水溶液中都非常稳定，在亚硫酸钠水溶液中较不稳定。
3、作用机制：
◆ 由于氟的原子半径与氢相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，且C-F键很稳定，在代谢过程中不易分解，因此抗代谢物能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致“致死合成”。
◆氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶合成酶，使酶失活，抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞缺乏胸腺嘧啶而死亡。
◆ 由于氟的原子半径与氢相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，且C-F键很稳定，在代谢过程中不易分解，因此抗代谢物能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致“致死合成”。
◆氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶合成酶，使酶失活，抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞缺乏胸腺嘧啶而死亡。
4、合成路线：
5、临床用途及结构改造：
氟尿嘧啶抗瘤谱较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。对其进行结构改造，发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床。例如替加氟(Tegafur)、卡莫氟(Carmofur)等，二者均为氟尿嘧啶的前体药物，在体内转变为氟尿嘧啶发挥抗癌作用，不良反应较轻。
二、胞嘧啶衍生物
◆胞嘧啶衍生物典型药物。
◆阿糖胞苷在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA中，阻止DNA的合成而发挥抗肿瘤作用。
◆作用于细胞周期的S期，临床用于治疗急性粒细胞白血病。
1、结构和命名：
氟尿嘧啶抗瘤谱较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。对其进行结构改造，发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床。例如替加氟(Tegafur)、卡莫氟(Carmofur)等，二者均为氟尿嘧啶的前体药物，在体内转变为氟尿嘧啶发挥抗癌作用，不良反应较轻。
二、胞嘧啶衍生物
◆胞嘧啶衍生物典型药物。
◆阿糖胞苷在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA中，阻止DNA的合成而发挥抗肿瘤作用。
◆作用于细胞周期的S期，临床用于治疗急性粒细胞白血病。
1、结构和命名：
化学名为1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐(4-amino-1-β-D-arabinofuranosyl-2(1H)-pyrimidinone hydrocloride)。
2、结构改造：
盐酸阿糖胞苷的口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好效果。因为该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。为延长作用时间，将阿糖胞苷的氨基酰化，得到依诺他滨（Enocita-bine）,另外，其合成过程中的环状中间体环胞苷（Cyclocytidine），这两个化合物在体内代谢转变为阿糖胞苷而起作用，作用时间长，副作用较少。
2 抗嘌呤药：嘌呤拮抗剂 （Purine Antimetabolites）
代表药物：巯嘌呤
1、结构和命名：
2、结构改造：
盐酸阿糖胞苷的口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好效果。因为该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。为延长作用时间，将阿糖胞苷的氨基酰化，得到依诺他滨（Enocita-bine）,另外，其合成过程中的环状中间体环胞苷（Cyclocytidine），这两个化合物在体内代谢转变为阿糖胞苷而起作用，作用时间长，副作用较少。
2 抗嘌呤药：嘌呤拮抗剂 （Purine Antimetabolites）
代表药物：巯嘌呤
1、结构和命名：
化学名为6-嘌呤巯醇一水合物(purine-6-thiol monohydrate)。简称，6-MP。
2、理化性质：
（1）遇光易变色，由于-SH的存在；
（2）水溶性差。
3、作用机制和临床用途：
化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成。可用于各种急性白血病的治疗。
3抗叶酸药（Folic acid antagonists）
◆叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药。
◆体内叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。代表药物有甲氨喋呤(Methotrexate, MTX)。
1、结构和命名：
2、理化性质：
（1）遇光易变色，由于-SH的存在；
（2）水溶性差。
3、作用机制和临床用途：
化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6-巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成。可用于各种急性白血病的治疗。
3抗叶酸药（Folic acid antagonists）
◆叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药。
◆体内叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。代表药物有甲氨喋呤(Methotrexate, MTX)。
1、结构和命名：
化学名为L-(＋)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸(N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinyl)methyl]methylamino]benzoyl]-L-glutamic acid)，又名MTX。
2、理化性质：
在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。
2、理化性质：
在强酸性溶液中不稳定，酰胺基会水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。
3、作用机制与临床用途：
甲氨喋呤可以与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。
主要作用于S期细胞，为细胞周期特异性药物。用于急性白血病的治疗。
甲氨喋呤可以与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。
主要作用于S期细胞，为细胞周期特异性药物。用于急性白血病的治疗。