第二节 缓释、控释制剂释的制备和评价
一、缓释、控释制剂释药原理和方法
缓、控释制剂主要有骨架型和贮库型两种。
药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；
药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。
贮库型 骨架型
缓、控释制剂的释药原理
（一）溶出原理
1．Noyes-Whitney溶出速度公式：
2．利用溶出原理达到缓控释的方法：
（1）制成溶解度小的盐或酯
（2）与高分子化合物生成难溶性盐
（3）控制粒子大小
（二）扩散原理
药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率控制。
1．不溶性包衣膜—乙基纤维素为膜材
Fick第一扩散定律
2．含水性孔道包衣膜—乙基纤维素和甲基纤维素混合物为膜材
3．骨架型的药物扩散
Higuchi方程
假设右边除t 外都保持恒定
利用扩散原理达到缓控释的方法：
1．包衣
图 不同包衣小丸血药浓度时间曲线示意图
A 不包衣小丸 B 包较薄衣层的小丸
C 包较厚衣层的小丸 T 三种小丸相加的血药浓度曲线
2．制成乳剂
3．制成植入剂
4．增加粘度
5．制成不溶性骨架片
6．制成微囊
（三）溶蚀与扩散、溶出结合
有些制剂中药物不仅存在着扩散，且骨架本身也处于溶蚀的过程。
如溶蚀型骨架系统、亲水凝胶骨架系统。
三种不同骨架片的释药过程
（四）渗透压原理
口服渗透泵片剂原理和构造：
包衣材料：EC、醋酸纤维素(CA)等。
图 两种渗透泵系统示意图
（五）离子交换作用
药树脂中的药物释放仅与胃肠道中的离子浓度环境中的离子有关，而与酶等其它因素无关。
只有解离型的药物才适用于制成药树脂，离子交换树脂的交换容量小，所以剂量大的药物不适于制备药树脂。
二、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素
1．理化因素
① 剂量大小： P.O.上限0.5-1.0 g
② pKa、解离度和水溶性
溶解度下限0.1mg/mL
③ 分配系数
④ 稳定性
2．生物因素
①生物半衰期
＜1h或＞24h不太适宜制成缓释制剂。
②吸收
本身吸收速度常数低的药物，不太适宜制成缓释制剂。
③代谢
在吸收前有代谢作用的药物制成缓释剂型，生物利用度都会降低。
（二）缓释、控释制剂的设计
1．药物的选择
为2-8 h，剂量＜1 g
2．设计要求
①生物利用度：缓释、控释制剂的相对生物利用度一般应在普通制剂80%-120%。
②峰浓度与谷浓度之比
缓释、控释制剂稳态时峰浓度与谷浓度之比应小于普通制剂，也可用波动百分数表示。
3．缓释、控释制剂的剂量计算
一般根据普通制剂的用法和用量计算。也可采用药物动力学方法进行计算，但涉及因素多，计算结果仅供参考。
①仅含缓释或控释部分，无速释部分的剂量计算
②既有缓释或控释部分，又有速释部分的剂量计算
（三）缓释、控释制剂常用辅料
骨架材料
1．生物降解骨架材料
常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。
2．亲水性凝胶骨架材料
遇水骨架膨胀，形成凝胶屏障而控制药物释放的物质。有MC、CMC－Na、 HPMC、PVP、卡波普、海藻酸盐、壳聚糖等。
3．不溶性骨架材料
EC、聚甲基丙烯酸酯(Eu RS，Eu RL)、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯一醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。
包衣材料
1．不溶性包衣材料
是一些高分子聚合物，不溶于水或难溶于水，无毒，不受胃肠液的干扰，具有良好的成膜性能和机械性能。如CA、EC等。
2．肠溶性包衣材料
CAP、丙烯酸树脂L、S型、HPMCP和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)等。
增稠剂
增稠剂是一类水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液粘度随浓度而增大，根据药物被动扩散吸收规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓其吸收，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。
（四）缓释、控释制剂的处方和制备工艺
1．骨架型缓释、控释制剂
（1）骨架片的处方与工艺
①亲水性凝胶骨架片
这类骨架片主要骨架材料为羟丙甲纤维素(HPMC)，其规格应在
以上，常用的HPMC为K4M和K15M。
除HPMC外，还有甲基纤维素、PVP、羟乙基纤维素、CMC-Na、海藻酸钠等。
阴离子型的羧甲基纤维素能够与阳离子型药物相互作用而影响药物的释放。
例：阿米替林缓释片(50mg／片)
【处方】 阿米替林 50mg
柠檬酸 10mg
HPMC(K4M) 160mg
乳糖 180mg
硬脂酸镁 2mg
【制备】 将阿米替林与HPMC混匀，柠檬酸溶于乙醇中作润湿剂制成软材，制粒，干燥，整粒，加硬脂酸镁混匀，压片即得。
②蜡质类骨架片
这类片剂由水不溶但可溶蚀(erodible)的蜡质材料制成，如巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯等。
这类骨架片是通过孔道扩散与蚀解控制释放。
部分药物被不穿透水的蜡质包裹，可加入表面活性剂以促进其释放。
通常将巴西棕榈蜡与硬脂醇或硬脂酸结合使用。
此类骨架片的制备工艺有三种：
①溶剂蒸发技术，将药物与辅料的溶液或分散体加入熔融的蜡质相中，然后将溶剂蒸发除去，干燥、混合制成团块再颗粒化；
②熔融技术，即将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于蜡质熔点，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒，如加入PVP或聚乙烯月桂醇醚，可呈表观零级释放；
③药物与十六醇在温度60℃混合，团块用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能稳定。
③不溶性骨架片
不溶性骨架片的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物、乙基纤维素、
等。此类骨架片药物释放后整体从粪便排出。
制备方法可以将缓释材料粉末与药物混匀直接压片。如用乙基纤维素则可用乙醇溶解，然后按湿法制粒。
此类片剂有时释放不完全，大量药物包含在骨架中，大剂量的药物也不宜制成此类骨架片，现应用不多。
（2）缓释、控释颗粒(微囊)压制片
第一种方法是将三种不同释放速度的颗粒混合压片。
第二种方法是微囊压制片。此法特别适用于处方中药物含量高的情况。
第三种方法是将药物制成小丸，然后再压成片子，最后包薄膜衣。
（3）胃内滞留片
胃内滞留片又称胃内漂浮片，一般可在胃内滞留达5～6小时。
实际上是一种不崩解的亲水性凝胶骨架片。
为提高滞留能力，加入疏水性而相对密度小的酯类、脂肪醇类、脂肪酸类或蜡类，如单硬脂酸甘油酯、鲸蜡酯、硬脂醇、硬脂酸、蜂蜡等。
乳糖、甘露糖等的加入可加快释药速率，聚丙烯酸酯II、III等加入可减缓释药，有时还加入十二烷基硫酸钠等表面活性剂增加制剂的亲水性。
（4）生物粘附片
生物粘附片系采用生物粘附性的聚合物作为辅料制备片剂，这种片剂能粘附于生物粘膜，缓慢释放药物并由粘膜吸收以达到治疗目的。
生物粘附片可应用于口腔、鼻腔、眼眶、阴道及胃肠道的特定区段，通过该处上皮细胞粘膜输送药物。该剂型的特点是加强药物与粘膜接触的紧密性及持续性，因而有利于药物的吸收。口腔、鼻腔等局部给药可避免首过效应。
生物粘附性高分子聚合物有卡波普(carbopol)、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
（5）骨架型小丸
采用骨架型材料与药物混合，或再加入一些其他成形辅料，如乳糖等，调节释药速率的辅料有PEG类、表面活性剂等，经用适当方法制成光滑圆整、硬度适当、大小均一的小丸，即为骨架型小丸。
骨架型小丸与骨架片所采用的材料相同，同样有三种不同类型的骨架型小丸。
2．膜控型缓释、控释制剂
膜控型缓、控释制剂主要适用于水溶性药物。
包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂(或分散介质)组成，根据膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗粘剂和遮光剂等。
目前大多将水不溶性的包衣材料用水制成混悬液、乳状液或胶液，统称为水分散体，进行包衣。水分散体具有固体含量高、粘度低、成膜快、包衣时间短、易操作等特点。
目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：
一类是乙基纤维素水分散体，商品名为Aquacoat 和Surelease，
另一类是聚丙烯酸树脂水分散体，商品名为Eudragit L 30D-55与Eudragit RL 30D。
部分膜控的药物释放示意图
（1）微孔膜包衣片
微孔膜控释剂型通常是用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸树脂等作为衣膜材料。
包衣液中加入少量致孔剂，如PEG类、PVP、PVA、十二烷基硫酸钠、糖和盐等水溶性的物质，亦有加入一些水不溶性的粉末如滑石粉、二氧化硅等，甚至将药物加在包衣膜内既作致孔剂又是速释部分。
（2）膜控释小片
膜控释小片是将药物与辅料按常规方法制粒，压制成小片，其直径约为2-3mm，用缓释膜包衣后装入硬胶囊使用。每粒胶囊可装入几片至20片不等，同一胶囊内的小片可包上不同缓释作用的包衣或不同厚度的包衣。
（3）肠溶膜控释片
此类控释片是药物片芯外包肠溶衣，再包上含药的糖衣层而得。含药糖衣层在胃液中释药，当肠溶衣片芯进入肠道后，衣膜溶解，片芯中的药物释出，因而延长了释药时间。
（4）膜控释小丸
膜控释小丸由丸芯与控释薄膜衣两部分组成。丸芯含药物和稀释剂、粘合剂等辅料，所用辅料与片剂的辅料大致相同，包衣膜亦有亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和肠溶衣。
3．渗透泵片
渗透泵片是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推动剂等组成。
常用的半透膜材料有醋酸纤维素、乙基纤维素等。
渗透压活性物质(即渗透压促进剂)起调节药室内渗透压的作用，常用乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物。
推动剂亦称为促渗透聚合物或助渗剂，能吸水膨胀，产生推动力，将药物层的药物推出释药小孔。
除上述组成外，渗透泵片中还可加入助悬剂、粘合剂、润滑剂、润湿剂等。
4．植入剂
主要为用皮下植入方式给药的植入剂，药物很容易到达体循环，因而其生物利用度高；
另外，给药剂量比较小、释药速率慢而均匀
植入药物后的刺激、疼痛较小；
而且一旦取出植入物，机体可以恢复。
其不足之处是植入时需在局部(多为前臂内侧)作一小的切口，用特殊的注射器将植入剂推入，如果用非生物降解型材料，在终了时还需手术取出。
植入剂按其释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿痛、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。
已用于医药上的生物降解或生物溶蚀性聚合物主要有：聚乳酸、乳酸／乙醇酸共聚物(PLA／PGA，PLGA)、谷氨酸多肽、谷氨酸／亮氨酸多肽、聚己酸内酯、甲壳素、甘油酯、聚原酸酯以及乳酸与芳香羟基酸，如对羟基苯甲酸、对羟基苯乙酸、对羟基苯丙酸或苦杏仁酸的共聚物等。
三、缓释、控释制剂体内、体外评价
（一）体外释放试验
1．释放度试验方法
溶出介质：选水、稀盐酸(0.001-0.1mol/L)或pH3-8的磷酸盐缓冲液。
对难溶性药物不宜采用有机溶剂，可加少量表面活性剂(如十二烷基硫酸钠等)。
释放溶剂的体积应符合漏槽条件，一般要求不少于形成药物饱和溶液量的3倍，并脱气。
2．取样点的设计
除肠溶制剂外，释药全过程的时间不应低于给药的时间间隔，且累积释放率要求达到90％以上。
从释药速率曲线图中至少选出3个取样时间点：
第一点：开始0.5-2小时的取样时间点t(累积释放率约30％)，用于考察药物是否有突释；
第二点：为中间取样时间点t(累积释放率约50％)，用于确定释药特性；
最后一点：最后取样时间点t(累积释放率﹥75％)，用于考察释药量是否基本完全。
（二）体内生物利用度和生物等效性试验
生物利用度(bioavailability)是指剂型中的药物吸收进入人体血液循环的速度和程度。
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显差异。
《中国药典》规定缓释、控释制剂的生物利用度与生物等效性试验应在单次给药与多次给药两种条件下进行。
（三）体内外相关性
1．体外释放与体内吸收两条曲线上对应的各个时间点应分别相关，这种相关简称点对点相关。
2．应用统计矩分析原理建立体外释放的平均时间与体内平均滞留时间之间的相关。
3．将一个释放时间点(t50％、t100％)与一个药代动力学参数(如AUC、Cmax 或tmax)之间单点相关，但它只说明部分相关。
体内-体外相关性(IVIVC)的建立
(1)体外累积释放率-时间的释放曲线
(2)体内吸收率-时间的吸收曲线
体内-体外相关性检验
当体外药物释放为体内药物吸收的限速因素时，可利用线性最小二乘法回归原理，将同批试样体外释放曲线和体内吸收曲线上对应的各个时间点的释放率和吸收率回归，得直线回归方程。
如果直线的相关系数大于临界相关系数(P＜0.01)，可确定体内外相关。