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  • 第三章　免疫球蛋白
  • 第四章　补体系统
  • 第五章　细胞因子
  • 第六章　MHC及其分子
  • 第七章　CD分子及粘附分子
    		•  免疫分子
    第三节 补体活化的调控 　（The Regulation of Complement Activation）
     
     
    关键词：　　补体　　补体系统　　调控　　　自身调控　　　调节因子　　

    　　补体的激活是一种高度有序的级联反应,从而发挥广泛的生物学效应。但是,不受控制的补体激活也可能对自身组织细胞造成损伤。正常情况下,补体的激活及其末端效应均处于严密的调控之下,包括补体的自身调控以及补体调节因子的作用，从而有效地维持机体的自稳功能。
    一
    补体的自身调控
    The regulation of the complement oneself

    　　补体激活过程中生成的某些中间产物极不稳定,成为级联反应的重要自限因素。例如：不同激活途径的C3转化酶（和）均极易衰变,从而限制C3裂解及其后的酶促反应；与细胞膜结合的C4b、C3b及C5b也易衰变,可阻断补体级联反应。此外,只有结合于固相的C4b、C3b及C5b才能触发经典途径, 而旁路途径的C3转化酶则仅在特定的细胞或颗粒表面才具有稳定性, 故人体血循环中一般不会发生过强的自发性补体激活反应。

    二
    补体调节因子的作用
    The action of the complement regulatory molecules
    　　体内的补体调节因子可与不同补体成分相互作用,使补体的激活与抑制处于精细的平衡状态,从而既防止对自身组织造成损害,又能有效地杀灭外来微生物。目前已发现的可溶性或膜结合性补体调节蛋白有十余种,按其作用特点可分为三类: ①防止或限制补体在液相中自发激活的抑制剂; ②抑制或增强补体对底物正常作用的调节剂; ③保护机体组织细胞免遭补体破坏作用的抑制剂。
    　　（一） 经典途径的调节
    　　     1.C1抑制分子(C1 inhibitor, C1INH):C1INH可与活化的C1r和C1s以共价键结合成稳定的复合物,使C1r和C1s失去酶解正常底物的能力。其次, C1INH还可有效地将与IC结合的C1大分子解聚,并可明显缩短C1的半寿期。
    　　 2. 抑制经典途径C3转化酶形成多种调节蛋白可抑制经典途径C3转化酶形成。
    　　 (1)C4结合蛋白( C4 binding protein,C4bp)与补体受体1(complement receptor 1,CR1)：C4bp是可溶性蛋白,CR1属膜蛋白,二者均可与C4b结合,并完全抑制C4b与C2结合,从而防止经典途径C3转化酶即的组装,并加速其分解。此外,C4bp和CR1还可作为辅助因子,促进I因子对C4b的蛋白水解作用。
    　　 (2)I因子：I因子具有丝氨酸蛋白酶活性，可将C4b裂解为C4c与C4d。前者释放入液相,后者仍结合在细胞表面,但无C3转化酶活性。
    　　 (3)膜辅助蛋白(membrane cofactor protein, MCP)：MCP表达于白细胞、上皮细胞和成纤维细胞表面,可作为辅助因子，促进I因子介导的C4b裂解,但其并不直接促进的分解。
    　　 (4)衰变加速因子(decay-accelerating factor, DAF): DAF（即CD55）表达于所有外周血细胞、内皮细胞和各种粘膜上皮细胞表面，可同C2竞争与C4b结合,从而抑制C3转化酶形成并促进其分解。
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    图片4-3-1 补体调节因子对补体活化的调节　     图片4-3-2 补体受体的特征
     　　（二） 旁路途径的调节
    　　 1.抑制旁路途径C3转化酶的的组装:H因子可与B因子或Bb竞争结合C3b，进而使C3b 被I因子酶解失活。此外,CR1和DAF也可竞争性抑制B因子与C3b结合。上述作用均干扰旁路途径C3转化酶的组装。
    　　 2.抑制旁路途径C3转化酶形成:I因子可将C3b水解为无活性的iC3b；H因子、CR1和MCP均可作为辅助因子,促进I因子裂解C3b的作用；MCP和CR1还可增强膜结合C3b与H因子的亲和力。上述调节机制均能降低复合物形成。
    　　机体大多数正常细胞表达高水平的MCP和/或CR1,可保护细胞免遭补体介导的损害。反之,许多外来颗粒和病原微生物缺乏MCP和CR1, 有利于复合物形成,导致补体的激活。
    　　 3.促进已形成的C3转化酶解离 CR1和DAF可促进Bb从已形成的旁路途径C3转化酶中解离。
    　　 4.对旁路途径的正性调节作用:备解素(properdin, P因子)与结合后发生构象改变,可使半寿期延长10倍,从而加强C3转化酶裂解C3的作用。另外,某些疾病（如膜增生型肾小球肾炎）患者血清中存在一种C3肾炎因子(C3 nephritic factor, C3Nef),它实际上是抗C3转化酶的自身抗体,与特异结合后,可直接稳定，并使其半寿期延长10～30倍。
    　　(三)膜攻击复合物形成的调节
    　　     同源限制因子(homologous restriction factor, HRF)也称为C8结合蛋白( C8-binding protein, C8bp), 可干扰C9与C8结合；膜反应性溶解抑制物(membrane inhibitor of reactive lysis, MIRL)即CD59,可阻碍C7、C8与C5b～6复合物结合,从而抑制MAC形成。这两种调节蛋白可能是抑制MAC形成并保护正常细胞免遭补体溶细胞作用的最重要因子。