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　　早在20世纪40年代已经确定，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定，分别称为H-1、H-2、H-3 ……。很快发现，定位在第17染色体上的H-2基因有两个特点，一是在排斥（组织是否相容）中起主要作用，二是本身又包含多个功能相近的基因座位，而形成一个复合体。由此把小鼠的H-2称为主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex)，简称MHC。
　　人的MHC通常称为HLA。但是HLA在字面上指的是人类白细胞抗原(hunan leukocyte antigen)，属基因产物。为避免混淆，本章称人体MHC为HLA基因或HLA基因复合体；称其产物为HLA分子或HLA抗原。需要指出的是，各种哺乳动物都拥有MHC。这表明该基因系统具有重要的生物学功能，然而这一功能又并非专司移植物排斥，因为在自然界不存在异体间组织和器官的交换和移植, 用“组织相容性”来为这一基因系统定名显然是不确切的，仅由于习惯或尊重历史而沿用至今。现知MHC的主要功能，是以其产物提呈抗原肽进而激活T淋巴细胞，由此形成T细胞对抗原和MHC分子的双重识别，因而MHC在启动特异性免疫应答中起重要作用。 本章侧重阐述MHC基因及其产物的结构与功能。
　　MHC结构十分复杂，其多样性由多基因性和多态性两方面构成。多基因性(polygenic)指MHC由一组位置相邻的基因座位组成，各自的产物具有相同或相似的功能。
　　组成MHC的基因传统上分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。本章将其归并成两种类型加以阐述：一是经典的MHC Ⅰ类和Ⅱ类基因，它们的产物具有抗原提呈功能，并显示极为丰富的多态性，直接主宰T细胞的激活和分化，参与和调控特异性免疫应答，是本章介绍的重点。二是其他的基因，包括传统的Ⅲ类基因，以及新近确认的多种免疫功能相关基因，它们一般不具备上述激活T细胞的功能。
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图片6-1-1 HLA胚系基因图

　　图4-1-1显示，H-2定位于小鼠第17号染色体，长约1500 kb。其中的Ⅰ类基因包括K、D、L三个座位。Ⅱ类基因由4个座位组成，分别编码Aβ、Aα、Eβ和Eα四条肽链。肽链Aβ和Aα形成异二聚体，称I-A分子；Eβ和Eα形成异二聚体，称I-E分子。在A和E前面均加字母I，代表其编码基因皆坐落在H-2复合体的免疫应答区（immune response region）即Ⅰ区中。ⅡI类基因编码血清补体成分等。HLA基因复合体位于人第6号染色体短臂6p21.31，全长3600 kb,共有224个基因座位，其中128个为功能性基因（有产物表达），96个为假基因。经典的HLAⅠ类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物称HLA Ⅰ类分子。实际上，Ⅰ类基因仅编码Ⅰ类分子异二聚体中的重链，轻链为β₂微球蛋白（β₂m），编码基因位于第15号染色体。HLA Ⅱ类基因在复合体中位于近着丝点一端，结构最为复杂，由DP、DQ和DR三个亚区组成。每一亚区又包括两个或两个以上的功能基因座位，它们分别编码分子量相近的α链和β链，形成DRα-DRβ（对应于小鼠的Eβ-Eα）、DQα-DQβ（对应于小鼠的Aβ-Aα）和DPα-DPβ（小鼠中无对应物）三种异二聚体。需要指出的是，DR亚区实际上有5个功能性基因，1个为DRA（编码DRα链），4个为DRB（编码DRβ链），其产物显示不同的DR抗原特异性，包括DR1（DR8）、DR51、DR52和DR53。
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图片6-1-2 H-2和HLA复合体结构示意图 　　

　　HLAⅠ类和Ⅱ类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。Ⅰ类分子由重链（α链）和β₂m组成，分布于所有有核细胞表面；Ⅱ类分子由α链和β链组成，仅表达于淋巴样组织中的各种细胞表面，如专职抗原提呈细胞（包括B细胞、巨噬细胞、树突状细胞）、胸腺上皮细胞和人的活化T细胞等。HLAⅠ类和Ⅱ类等位基因产物的表达具有共显性 (co-dominance）特点，即同源染色体对应座位上的两个等位基因皆能得到表达。
　　Ⅰ类分子重链胞外段有三个结构域（α1、α2、α3)，远膜端的两个结构域α1和α2构成抗原结合槽，而α3及β₂m属免疫球蛋白超家族（IgSF）结构域。Ⅱ类分子的α、β链各有两个胞外结构域(α1、α2；β1、β2)，其中α1和β1共同形成抗原结合槽，α2和β2为IgSF结构域。
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图片6-1-3 MHCⅠ类分子的结构示意图 　　图片6-1-4 MHC Ⅱ类分子的结构示意图　图片6-1-5 MHCⅠ类分子和Ⅱ分子及其编码基因的结构 　　动画6-1-1 HLA复合体及其编码产物

　　构成MHC复合体的另一类基因称为免疫功能相关基因，它们可以有各种变异体，但通常不显示或仅显示有限的多态性。此类基因的产物一般不能和抗原肽形成复合物，故不能直接提呈抗原，但它们在免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。
　　（一）血清补体成份编码基因
　　此类基因属经典的Ⅲ类基因，在HLA复合体,它们位于中部。所表达的产物为C4B、C4A、Bf 和C2。
　　（二）抗原加工提呈相关基因
　　1．低分子量多肽基因:低分子量多肽（low molecular-weight polypeptide，LMP）基因包括LMP2和LMP7两个座位，编码胞质溶胶中蛋白酶体（proteosome）相关成分。蛋白酶体在抗原提呈细胞中参与对内源性抗原的酶解。
　　2．抗原加工相关转运体基因:抗原加工相关转运体（transporter associated with antigen processing，TAP）是内质网膜上的一个异二聚体分子，双链分别由TAP1和TAP2两个座位的基因编码。TAP参与对内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶进入内质网腔，并与MHC Ⅰ类分子结合。
　　3．HLA-DM基因:包括DMA和DMB座位，其产物参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入MHC Ⅱ类分子的抗原结合槽。
　　4．HLA-DO基因:包括DOA和DOB两个座位，分别编码DO分子的α链和β链。DO分子是DM功能的负向调节蛋白。
　　5．TAP相关蛋白基因:其产物称tapasin，即TAP相关蛋白 (TAP-associated protein)，对I类分子在内质网中的装配起关键作用，参与内源性抗原的加工和提呈。上述免疫功能相关基因全部坐落在HLA系统的Ⅱ类基因区。
　　（三）非经典Ⅰ类基因
　　非经典Ⅰ类基因又称HLA Ⅰb，即b型Ⅰ类基因，包括HLA-E、HLA-F、HLA-G等。与之相对应，经典的Ⅰ类基因则称为a型Ⅰ类基因，简称HLA Ⅰa。HLA Ⅰb 中目前研究得比较多的有下列两个基因。
　　1．HLA-E 　其产物向NK细胞的凝集素型抑制性受体CD94/ NKG2提呈自身抗原肽（HLAⅠa分子和HLA-G分子先导序列），抑制NK等杀伤细胞的活性，因而HLA-E属于具有抗原提呈能力的免疫功能相关基因产物。
　　2．HLA-G 　其产物作为一种配体分子，可与NK等杀伤细胞抑制性受体结合，发挥抑制活性。
　　以HLA-E、HLA-G为代表的非经典HLA I类分子在免疫应答的负调节中十分活跃。
　　（四）炎症相关基因
　　在HLA Ⅲ类基因区靠Ⅰ类基因一侧，新近检出多个免疫功能相关基因座位，多数涉及炎症反应，分属以下四个家族：
　　1．肿瘤坏死因子基因家族　　包括TNF（TNFα）、LTA（TNFβ）和LTB三个座位。其产物参与炎症、抗病毒和抗肿瘤免疫应答。
　　2．转录调节基因或类转录因子基因家族　　包括类Ⅰ-κB（ⅠκBL）基因，可参与调节DNA结合蛋白NF-κB的活性。属于这一基因家族的还有B144基因、锌指基因ZNF173和ZNF178（锌指基因ZNF173定位于Ⅰ类基因区）。
　　3．MHCⅠ类相关基因（MIC）家族　　包括MIC A和MIC B基因等，主要表达于小肠粘膜，和热休克蛋白的作用密切相关。
　　4．热休克蛋白基因家族 　如HSP70基因，其产物参与炎症和应激反应，并作为分子伴侣在内源性抗原的加工提呈中发挥作用。
　　此外，HLA复合体中还有一些免疫无关基因，如位于Ⅲ类基因区、参与类固醇合成的21羟化酶基因 (CYP21)，以及一批无产物表达的假基因。以上集中反映了HLA基因复合体构成上的多基因特性。
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图片6-1-6 免疫功能相关基因及其相关编码产物