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多态性的基本概念
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The concept of polymorphism
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多态性 (polymorphism) 指一个基因座位上存在多个等位基因 (allele)。对某一个基因座位，一个个体最多只能有两个等位基因，分别出现在来自父母方的同源染色体上。因而MHC的多态性是一个群体概念，指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。多态性和前面提到的多基因现象，是从不同水平对MHC的多样性进行描述：多基因性着重于同一个个体中MHC基因座位的变化；而多态性指群体中各座位等位基因的变化。
现知，HLA是人体多态性最丰富的基因系统。据1999年的统计，整个HLA复合体等位基因总数已达到1031个，其中等位基因数量最多的座位是HLA-B（301个）和HLA-DRB1（227个）。
对HLA系统的不同基因座位，和同一座位不同等位基因的命名原则是，星号(*)前为基因座位，星号后为等位基因。例如HLA-A*0103代表HLAⅠ类基因A座位的第103号等位基因；HLA
-DRB1*1102代表Ⅱ类基因DRB1座位第1102号等位基因。1102并不表明DRB1座位已发现一千一百多个等位基因，而是根据等位基因的结构，通常再分成若干主型
(generic type), 1102是DRB1座位第11主型第2号等位基因。同理，HLA A*0103是A座位第1主型第3号等位基因。这一命名系统为有待发现的基因座位和等位基因空出了位置。通常，HLA-A、B、C、DR、DQ抗原特异性用血清学技术检测，HLA-Dw特异性采用混合淋巴细胞培养技术检测。Dw代表了激发同种异体淋巴细胞增殖的淋巴细胞激活决定基(LAD)，是DR、DQ等Ⅱ类基因产物效应的总和，因而没有单独的Dw等位基因座位。
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图片6-2-1 MHC分子的多肽性
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连锁不平衡和单元型
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Linkage disequilibriun and haplotype
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HLA不同基因座位的各等位基因在人群中以一定的频率出现。例如，HLA-DRB1*0901和DQB1*0701在北方汉族人中的频率分别是15.6%和21.9%。按随机分配的规律，
这两个等位基因同时出现在一条染色体上的机率应是两个频率的乘积（0.156×0.219＝0.034），即3.4%，然而实际上两者同时出现的频率是11.3%，
为理论值的 3.3 倍。此现象称为连锁不平衡 ( linkage disequilibrium) , 意指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的机率高于随机出现的频率。这表明，处于连锁不平衡状态中的等位基因往往经常地连在一起，由此引入单元型的概念。单元型（haplotype）指的是染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。
由于存在连锁不平衡, 某些单元型在群体中可呈现较高的频率, 并较之单一HLA基因型别更能显示人种和地理族（ethnic group）的特点。例如，中国汉族人中具有特征性的HLA单元型主要有A2-B46-Cw3-DR9-DQ9-Dw23和
A33-B17-Cw2-DR3-DQ2-Dw3。 检测单元型比分析单一的等位基因频率，更有助于从无血缘关系人群中搜寻HLA相匹配的器官移植供者。然而，
连锁不平衡却不利于分析和寻找调控免疫应答或决定疾病易感性的关键性基因成份。举例说，如果DQ座位的等位基因HLA-DQB1*0301对某一疾病的发生起决定性作用，但此0301又和DR座位的DRB1*0901及B座位的B*4601呈现连锁不平衡，可能使人误认为
DRB1*0901或B*4601和疾病关联。实际上只有DQB1*0301属于该病的原发关联 (primary association)成分，其余两个位于DR和B座位上的等位基因产物属于次级关联。
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图片6-2-2
表型、基因型、单元型 图片6-2-3
HLA单元型遗传 |
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HLA多态性的产生及其意义
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The production and significance of polymorphism
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HLA基因结构的变异为进化中的选择提供了基础。变异的发生涉及基因突变、基因重组（同源染色体之间的交换）和基因转换等多种机制。基因转换
(gene conversion)指两条染色体非同源部分发生DNA片段的转移。基因转换可产生新的等位基因。其他真核细胞的基因较少发生基因转换，但在MHC多态性产生中却十分常见。
MHC变异的产生属于一组偶发事件，这些偶发的变异能否以新等位基因的形式被一代一代地保存下来，取决于自然选择。如果新出现的等位基因，在提呈病原体的关键性抗原肽方面有独到之处，则相应个体较易启动有效的免疫应答,显示较强的抗病能力和较低的死亡率。换言之，这一新等位基因的拥有者，会有较多的机会把该等位基因传递给后代。于是在群体水平，新等位基因投向该物种基因库的比例将大于其它的基因，两者之差构成选择压力
(selection pressure）。选择压力使新基因频率逐渐上升。结果是，新等位基因在群体中得到积累，形成多态性。
多态性主要为经典的Ⅰ类基因和Ⅱ类基因所有，这与Ⅰ、Ⅱ类基因产物参与提呈抗原肽有关。由于不同的MHC等位基因产物可以提呈结构不同的抗原肽，并诱发出特异性和强度不同的免疫应答，而这种MHC分子在结构和抗原提呈能力上的不同，往往表现在带有不同MHC等位基因的个体水平，这意味着，MHC多态性从基因的储备上，造就了对抗原（病原体）入侵反应性和易感性不同的个体。这一现象的群体效应，是赋於物种极大的应变能力，使之能对付多变的环境条件及各种病原体的侵袭。应该说，这是MHC高度多态性具有强大生命力的体现，是长期自然选择的结果。
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