章节内容

　　长期的临床实践业已证明, 器官移植的成败主要取决于供、受者间的组织相容性,其中HLA等位基因的匹配程度起关键作用。器官移植需确定供受者间的组织相容性，涉及HLA分型（typing）和交叉配合（cross-match）。DNA分型技术的普及、计算机网络的应用、无亲缘关系个体骨髓库和脐血库的建立，皆有力地推进了HLA相匹配的供受者选择，提高了准确性和效率。另外，测定血清中可溶性HLA分子的含量，有助于监测移植物的排斥危象。

（一） HLA是机体对疾病易感的主要遗传成分
　　HLA和疾病关联，是指带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病 (阳性关联)或对该疾病有较强的抵抗力(阴性关联)。这一关联，是通过患病人群和健康人群作HLA分型后，用统计学方法加以判别的。典型例子是强直性脊柱炎(AS），全球不同民族和人种的统计结果高度一致：患者中HLA-B27抗原阳性率高达58%～97%，而在健康对照人群中仅为1%～8%，由此确定强直性脊椎炎和HLA-B27属阳性关联。换言之，带有B27等位基因的个体易于患强直性脊椎炎。经计算, 其相对风险（RR）为55～376，即表达B27抗原的个体较之B27阴性者患AS的机会要大55倍到376倍。表明HLA-B27是决定强直性脊柱炎易感性的关键遗传因素，或原发关联成分。
　　迄今，记录在案与HLA关联的疾病达500余种，大部分为自身免疫病。
（二）与疾病关联的原发成分
　　B27和AS的关联只是一种十分特殊的情况，即已确定其中的原发关联成分。对其他疾病则并非如此，因而深入研究HLA与疾病的关联主要包括两个方面：一是寻找关联的原发成份，包括从分子水平确定起核心作用的HLA等位基因，排除因连锁不平衡而出现的次级关联成分，以及确定相应致病性自身抗原的关键性表位；二是分析和阐明关联机制。迄今已获重要进展的，主要有下列几种疾病。
　　1. 类风湿性关节炎（RA）　这是一种以DR4为主要关联成分的疾病。现已确定，不同的DR4等位基因分子分别与RA的易感性和抵抗性关联，且发现易感性DR4分子中均存在一个相同的序列。换言之，凡是结构上带有这一序列的DR4分子及相应等位基因（如中国人群中的DRB1*0405）皆为易感成分。
　　2. 乳糜泻（CD）　是由面粉麸质引起的小肠粘膜吸收不良综合征。已阐明乳糜泻的原发关联成分是与DR3呈现连锁不平衡的HLA-DQA1*0501及DQB1*0201。有意义的是，这两个等位基因可以以顺式互补（在同一条染色体上）或反式互补（在两条同源染色体上）两种形式决定个体对CD的易感性。如果两个等位基因的顺、反两种互补形式均显示疾病易感性，则该基因可视为原发关联成分。
　　3. 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）　连锁不平衡分析已揭示，易感性原发关联成分可能不是DR，而是DQA1*0301和DQB1*0201。而且，中国汉族人群IDDM的次级关联成分并非DR3/DR4，而是DR3/DR9。与乳糜泻中的情况相似，IDDM中的两个DQ等位基因关联成分也呈现顺、反两种互补形式。在此基础上，还找到一些易感程度较低的单元型组合以及"抵抗性的"等位基因，后者如单元型DR2。这意味着DR2阳性个体不容易患Ⅰ型糖尿病。
　　4. 多发性硬化症（MS）　多发性硬化症为一种神经系统脱髓鞘性疾病，相关联的成分已确定为DR2中的DRB1*1501，并有DRB3*0101参与。
（三）HLA与疾病关联的机制
　　同一HLA座位上的等位基因，在结构上可能仅有几个核苷酸之差，却可引起完全不同的结果：对疾病易感或对疾病抵抗。分析何以这些差异造成个体免疫应答能力的不同，无疑为阐明该疾病发生的分子免疫学基础提供了有价值的研究思路和有效的切入途径。
　　有关HLA与疾病关联机制的研究主要集中在三个方面。
　　1．分析特定HLA等位基因产物提呈疾病相关自身抗原肽的机制。
　　2．寻找疾病相关性自身抗原的T细胞表位和B细胞表位，分析携带这些表位的抗原肽和特定HLA分子结合的共同基序。
　　3．分析不同MHC等位基因产物(易感的和抵抗的) 在TCR库(TCR repertoire）的发育和中枢耐受中的作用；寻找识别特定抗原肽:MHC分子复合物的T细胞克隆，确定其特性。
　　例如，在多发性硬化症研究中，了解到关联性HLA-DRB1*0501分子所结合并提呈的自身抗原肽，是髓鞘碱性蛋白（MBP，共170个氨基酸）中的84～102位和143～278位抗原片段，现已开始着手分析相应T细胞克隆TCR的CDR3结构域，用于制备肽疫苗和进行免疫干预。
☆☆相关素材☆☆
图片6-4-1 与 HLA呈现强相关的一些自身免疫病