第九章 核苷酸代谢

概述
1．核苷酸是核酸的基本结构单位，主要由机体细胞自身合成，不属于营养必需物质。
2．核苷酸在体内分布分布广泛，细胞中主要以5?-核苷酸形式存在，尤其5?-ATP含量最多。
（一个静卧的人，ATP的转换率40kg/天；剧烈运动ATP的利用速率达0.5kg/分钟）。
一般细胞中核糖核苷酸浓度（mmol水平）比脱氧核糖核苷酸浓度（μmol水平）高出很多；在细胞分裂周期中前者浓度较稳定、后者波动较大。
不同类型细胞中各种核苷酸含量差异很大；同种细胞中各种核苷酸含量有差异，但是总量变化不大。
3．核苷酸的生物学功用
（1）主要功能——合成核酸的原料。以核苷三磷酸的形式（NTP、dNTP）。
（2）体内能量的利用形式。ATP是细胞的主要能量形式。
（3）参与代谢和生理调节。酶的别构效应剂和激素的第二信使。
（4）与维生素组成辅酶。如NAD、CoA、FAD等。
（5）作为活化中间代谢物的载体。如UDPG、CDP-胆碱、CDP-DAG、SAN等。
4．核酸的消化与吸收
食物中的核酸以核蛋白形式存在。在胃中受胃酸作用分解成核酸与蛋白质。在小肠中进一步分解。产物中戊糖吸收参加体内的戊糖代谢，碱基则被分解排出体外。

核苷的水解或磷酸解由核苷酶催化。
核酸酶与单核苷酸酶分别是磷酸二酯酶和磷酸单酯酶。
第一节 嘌呤核苷酸的代谢
一、嘌呤核苷酸的合成代谢（2条途径）
（一）嘌呤核苷酸的从头合成
1．从头合成途径：
利用磷酸戊糖、氨基酸、一碳单位、二氧化碳等简单物质为原料，经过系列酶促反应合成嘌呤核苷酸。是体内提供嘌呤核苷酸的主要来源。
2．嘌呤碱从头合成的元素来源：
同位素示踪实验证明（如图）。

3．特点：
（1）利用小分子物质合成嘌呤碱。消耗氨基酸等原料并大量耗能（ATP）。
（2）来自ATP和5-磷酸核糖的PRPP是核苷酸的磷酸核糖部分供体。
（3）嘌呤碱是在磷酸核糖分子上逐步形成的。
（4）除细菌外几乎所有的生物体都能进行嘌呤的从头合成。
（5）多在肝脏，其次是小肠粘膜及胸腺。脑、骨髓不能。
4．嘌呤核苷酸的从头合成过程——2阶段
（1）次黄嘌呤核苷酸（IMP）的合成（11步反应）
1）磷酸核糖的活化——PRPP的生成（PRPP合成酶，或磷酸核糖焦磷酸化酶）。ATP参加。

2）Gln的酰胺基取代PRPP的PPi——5-磷酸核糖胺（PRA）生成（磷酸核糖酰胺转移酶）。
3）Gly与PRA加合——甘氨酰胺核苷酸（GAR）生成。
4）N⁵，N10=CH-FH4使GAR甲酰化——甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）生成。
5）Gln提供酰胺氮——生成甲酰甘氨咪核苷酸（FGAM）。ATP参加。

6）脱水、环化——5-氨基咪唑核苷酸（AIR）。ATP参加。
7）CO₂加入咪唑环——5-氨基咪唑-4-羧基核苷酸（CAIR）。
8）Asp与CAIR缩合——SAICAR生成。ATP参与。
9）SAICAR裂解出延胡索酸——生成AICAR。
10）N¹⁰-CHO-FH₄使AICAR甲酰化——FAICAR生成。
11）脱水环化——IMP的生成

（2）次黄嘌呤核苷酸（IMP）转变成腺苷酸（AMP）和鸟苷酸（GMP）。
1）AMP的生成（腺苷酸代琥珀酸合成酶、裂解酶）

2）GMP的生成（IMP脱氢酶、GMP合成酶）

（3）NMP进一步磷酸化成NDP、NTP，相应的激酶催化、ATP参与。

5．嘌呤核苷酸从头合成的调节——反馈调节。意义在于节省营养物和能量。
（1）主要是合成产物对酶的反馈抑制
IMP、AMP、GMP、ADP、GDP抑制PRPP合成酶；
IMP、AMP、GMP抑制PRPP酰胺转移酶。
（2）R-5-P和PRPP则分别增强PRPP合成酶、PRPP酰胺转移酶的活性。
（3）ATP和GTP分别正反馈促进GMP和AMP的合成。
ATP促进XMP→GMP；GTP促进IMP→腺苷酸代琥珀酸。

另外，AMP抑制IMP→腺苷酸代琥珀酸；GMP抑制IMP→XMP。
（二）嘌呤核苷酸的补救合成（又称为重新利用）
1．补救合成途径
细胞利用现成的嘌呤碱或者嘌呤核苷从新合成嘌呤核苷酸的过程。
2．特点：过程简单、耗能少。
3．合成过程（2种）：

（1）PRPP提供磷酸核糖部分、两种酶催化反应。
2种酶分别受其产物的反馈抑制。
（2）嘌呤核苷的磷酸化。腺苷激酶作用。
腺嘌呤核苷 + ATP ——→ AMP + ADP
4．嘌呤核苷酸补救合成的意义：
（1）节省从头合成时能量和氨基酸的消耗。
（2）脑、骨髓等只能进行补救合成。
自毁容貌征（Lesch-Nyhan综合征）：基因缺陷导致HGPRT的完全缺失是其原因。
（三）嘌呤核苷酸之间的互变

（四）脱氧（核糖）核苷酸的生成
脱氧核苷酸（嘌呤与嘧啶）是由核糖核苷二磷酸（NDP）还原而成。反应由核糖核苷酸还原酶催化。此酶需要硫氧化还原蛋白参与。
1、反应过程

2、核糖核苷酸还原酶及其调节
核糖核苷酸还原酶是变构酶。包括B₁、B₂两个亚基，二者结合时有活性。细胞可以控制还原酶的活性以调节dNDP浓度。
细胞还可以通过各种三磷酸核苷对还原酶的变构作用来调节不同脱氧核苷酸的生成，使四种脱氧核苷酸的浓度比例适当。如下表：

（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物——嘌呤、氨基酸、叶酸的结构类似物
1．抗代谢机理：
竞争性抑制或“以假乱真”方式干扰或阻断嘌呤核苷酸的合成，进而阻止核酸以及蛋白质的合成。具有抗肿瘤的作用（原因是肿瘤细胞的核酸和蛋白质合成旺盛）。
2．抗代谢物种类
（1）嘌呤类似物：
6-MP、6-巯基鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等。
例如：6-MP是次黄嘌呤C6上的羟基被巯基取代的结构类似物。

6-MP在体内生成6-MP核苷酸抑制IMP→AMP、GMP。
6-MP还直接竞争性抑制HGPRT，阻止补救合成。
6-MP结构与IMP类似，可以反馈抑制PRPP酰胺转移酶，阻断从头合成。
（2）氨基酸类似物：
氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸等。
结构与Gln类似，可以干扰Gln在嘌呤核苷酸合成中的作用、抑制嘌呤核苷酸的合成。

（3）叶酸类似物：
氨蝶呤、氨甲蝶呤（MTX），都是叶酸类似物。

竞争性抑制FH₂还原酶，使叶酸不能还原成FH₂和FH₄，影响一碳单位代谢，嘌呤核苷酸分子的嘌呤环得不到C₂和C₈，抑制了其合成。（MTX常用来治疗白血病）。

二、嘌呤核苷酸的分解代谢
（一）代谢部位及过程：
嘌呤核苷酸的分解主要在肝脏、小肠、肾脏进行。其黄嘌呤氧化酶活性较高。

（二）终产物：
人类嘌呤的终产物是尿酸，可以随尿排出体外。
（三）痛风症及其治疗
1．正常血浆尿酸含量：
0.12~0.36mmol/L（2~6mg/dl），男性0.27mmol/L（4.5mg/dl），女性0.21mmol/L（3.5mg/dl）。
2．痛风
尿酸水溶性差，当血尿酸含量超过8mg/dl时，尿酸盐结晶可以沉积在关节、软组织、肾等处导致关节炎、尿路结石、肾脏疾病。
原因不完全清楚。可能与嘌呤核苷酸代谢的酶缺陷有关。
3．痛风的治疗及其机理：
别嘌呤醇可以治疗痛风症。其机理是：
（1）别嘌呤醇结构与次黄嘌呤相似，抑制黄嘌呤氧化酶，减少尿酸的生成。

（2）别嘌呤与PRPP生成别嘌呤核苷酸，结构与IMP类似，反馈抑制嘌呤核苷酸的从头合成，同时消耗PRPP；结果使嘌呤核苷酸的合成减少。

第二节 嘧啶核苷酸的代谢
一、嘧啶核苷酸的合成代谢
（一）嘧啶核苷酸的从头合成
1．从头合成途径
（1）元素来源

（2）合成特点
先合成嘧啶环再与磷酸核糖相连。
（3）合成过程
1）氨基甲酰磷酸、氨基甲酰天冬氨酸的合成

2）UMP的生成

3）UMP的转变

2．从头合成的调节
受反馈机制调节的酶有2类：
（1）细菌是以Asp氨甲酰转移酶为主要调节酶。
（2）哺乳类动物细胞则以CPS-II为主要调节酶。
哺乳类细胞中UMP合成起始（前3个）与终末（后2个酶）的两个多功能酶可以受阻遏和去阻遏的调节。
另外：PRPP合成酶可以同时受嘌呤及嘧啶核苷酸的反馈调节。
针对PRPP合成酶及CPS-Ⅱ（细菌中是以天冬氨酸氨甲酰转移酶为主要调节酶）。

（二）嘧啶核苷酸的补救合成
1．嘧啶磷酸核糖转移酶：
以U、T、乳清酸作底物，但对C不起作用。

2．尿苷磷酸化酶、尿苷激酶

（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物——嘧啶、氨基酸、叶酸类似物。
1．抗代谢机理：
抗代谢及抗肿瘤作用与嘌呤抗代谢物相似。
2．抗代谢物种类
（1）嘧啶类似物：
例如：5-FU是T的结构类似物，本身无生物学活性，必须在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷一磷酸（FdUMP）以及氟尿嘧啶核苷三磷酸（FUTP）才能发挥作用。
FdUMP与dUMP结构相似，抑制TMP合成酶，使TMP的合成受阻。
FUTP则作为RNA合成的原料，以FUMP形式掺入RNA分子，取代UMP而破坏RNA的结构和功能。
（2）氨基酸类似物：
氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸等。
结构与Gln类似，可以干扰Gln在嘧啶核苷酸合成中的作用、抑制CTP的合成。
（3）叶酸类似物：
氨蝶呤、氨甲蝶呤（MTX），都是叶酸类似物。
竞争性抑制FH2还原酶，使叶酸不能还原成FH2和FH4，影响一碳单位代谢，使dUMP不能利用一碳单位甲基化成TMP。
（4）核苷类似物：
阿糖胞苷抑制CDP还原成dCDP，影响DNA的合成，具有抗癌作用。

3、嘧啶抗代谢物的作用环节

二、嘧啶核苷酸的分解
嘧啶碱基的降解主要在肝，产物均易溶于水。

第三节 脱氧核糖核苷酸的生成
一、核糖核苷二磷酸（NDP）的直接还原而成
以氢取代核糖分子C2上的羟基即可。核糖核苷酸还原酶催化、NADP+作辅酶、硫氧化还原蛋白参加。

1．生成过程：
2．核糖核苷酸还原酶是变构酶，受许多因素的调节。
促进剂（激活剂）和抑制剂随作用物的不同有所区别。如下表。

作用物	促进剂	抑制剂
ADP	dGTP	dATP 、 ATP
UDP	ATP	dATP 、 dGTP
GDP	dTTP	dATP
CDP	ATP	dATP 、 dGTP 、 dTTP

3．dNTP的生成是通过相应的dNDP的磷酸化完成。激酶和ATP参与。
4．嘌呤核嘧啶脱氧核苷酸的生成相同。