第二节 抗胆碱药
目前临床使用的抗胆碱药主要是阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，即胆碱受体拮抗剂。因此，准确的抗胆碱药是一类能与胆碱受体结合而不兴奋受体,却妨碍胆碱能神经递质或拟胆碱药与受体的结合,产生抗胆碱作用的药物。
按照药物的作用部位不同分类：
按照药物的作用部位不同分类：
. 按照药物的作用部位及对胆碱受体亚型选择性的不同，抗胆碱药通常分为两类：
M受体拮抗剂
N受体拮抗剂，
按照对受体亚型的选择性不同，
神经节
受体阻断剂
神经肌肉接头处
受体阻断剂
一、M胆碱受体拮抗剂
（M受体阻断剂）
最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科生物碱，对阿托品的结构改造，发展了合成的解痉药和合成的散瞳药。
M受体拮抗剂
N受体拮抗剂，
按照对受体亚型的选择性不同，
神经节
受体阻断剂神经肌肉接头处
受体阻断剂 一、M胆碱受体拮抗剂
（M受体阻断剂）
最早用作抗胆碱药的是阿托品为代表的茄科生物碱，对阿托品的结构改造，发展了合成的解痉药和合成的散瞳药。
（一） 茄科生物碱类
代表药物：硫酸阿托品
α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]-3-辛酯硫酸盐一水合物
α-(hydroxymethyl)benzeneacetic (3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl ester sulphate monohydrate
α-(hydroxymethyl)benzeneacetic (3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl ester sulphate monohydrate
旋光性：
atropine是由莨菪醇与莨菪酸形成的酯。莨菪醇具有莨菪烷（tropane）骨架。莨菪烷3α位带有羟基即为莨菪醇（亦称托品tropine），羟基位于3β位则为伪莨菪醇（pseudotropine）。莨菪醇结构中有三个手性碳原子
，因内消旋而无旋光性。莨菪烷及莨菪醇都有两种稳定的构象，分别为椅式和船式，二者互为平衡。由于船式能量稍高于椅式，故通常写成椅式。
稳定性：
阿托品分子中的酯键易被水解。
在弱酸性或近中性条件下稳定,酸性增强或碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。
pH3.5~4.0最稳定，故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液(0.1mol/L)调节溶液pH,并加入1%氯化钠作稳定剂。温度升高也促进水解,灭菌采用流通蒸汽100℃,30min。
合成路线：
atropine用发烟硝酸加热处理时，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。此反应称为Vitali反应，是莨菪酸的特异反应。
atropine是由莨菪醇与莨菪酸形成的酯。莨菪醇具有莨菪烷（tropane）骨架。莨菪烷3α位带有羟基即为莨菪醇（亦称托品tropine），羟基位于3β位则为伪莨菪醇（pseudotropine）。莨菪醇结构中有三个手性碳原子
，因内消旋而无旋光性。莨菪烷及莨菪醇都有两种稳定的构象，分别为椅式和船式，二者互为平衡。由于船式能量稍高于椅式，故通常写成椅式。稳定性：
阿托品分子中的酯键易被水解。
在弱酸性或近中性条件下稳定,酸性增强或碱性时易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。
pH3.5~4.0最稳定，故制备硫酸阿托品注射液时通常以盐酸液(0.1mol/L)调节溶液pH,并加入1%氯化钠作稳定剂。温度升高也促进水解,灭菌采用流通蒸汽100℃,30min。
合成路线：
atropine用发烟硝酸加热处理时，发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。此反应称为Vitali反应，是莨菪酸的特异反应。
鉴别反应：
将阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的莨菪酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。
将阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时，水解生成的莨菪酸被氧化生成苯甲醛，有苦杏仁特异臭味。
阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。
阿托品在肝脏代谢，产生几种代谢物，其中包括托品和托品酸。
Vitali反应：阿托品用发烟硝酸加热处理时,水解产生的莨菪酸经硝化后，生成三硝基衍生物；在氢氧化钾醇溶液中,中，转变成醌型化合物,初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。是莨菪酸的特异反应。
氧化反应：
阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。
沉淀反应：
阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。
合成路线：
阿托品在肝脏代谢，产生几种代谢物，其中包括托品和托品酸。
Vitali反应：阿托品用发烟硝酸加热处理时,水解产生的莨菪酸经硝化后，生成三硝基衍生物；在氢氧化钾醇溶液中,中，转变成醌型化合物,初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失。是莨菪酸的特异反应。
氧化反应：
阿托品与硫酸及重铬酸钾加热时,水解生成的莨菪酸易被氧化，可生成苯甲醛，发出苦杏仁味。
沉淀反应：
阿托品能与多数生物碱显色剂及沉淀剂反应。
合成路线：
体内代谢：
阿托品在肝脏代谢，产生几种代谢物，其中包括托品和托品酸
临床用途：
阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心律失常，抗休克。
临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。
(二)合成的M胆碱受体拮抗剂
由于阿托品的作用非常广泛,临床应用中也常引起多种不良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的是寻找选择性高，作用强的合成药物。但是临床上应用大多数合成药物的作用、副作用等与阿托品近似。
但是随着M受体各种亚型的发现,对亚型受体具有选择性作用的合成M胆碱受体拮抗剂也得到迅速的发展,如M1受体拮抗剂哌仑西平及其类似物替仑西平等。哌仑西平是选择性抑制胃酸分泌，副作用小，已用于临床。
阿托品在肝脏代谢，产生几种代谢物，其中包括托品和托品酸
临床用途：
阿托品具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，能解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，抗心律失常，抗休克。
临床用于治疗各种内脏绞痛，麻醉前给药，盗汗，心动过缓及多种感染，中毒性休克。用于眼科治疗睫状肌炎症及散瞳，还用于有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒的解救。
(二)合成的M胆碱受体拮抗剂
由于阿托品的作用非常广泛,临床应用中也常引起多种不良反应。对阿托品化学结构进行改造，目的是寻找选择性高，作用强的合成药物。但是临床上应用大多数合成药物的作用、副作用等与阿托品近似。
但是随着M受体各种亚型的发现,对亚型受体具有选择性作用的合成M胆碱受体拮抗剂也得到迅速的发展,如M1受体拮抗剂哌仑西平及其类似物替仑西平等。哌仑西平是选择性抑制胃酸分泌，副作用小，已用于临床。
阿托品的结构中具有氨基醇酯，与乙酰胆碱很相似，只是醇氧原子与氨基氮原子之间相隔三个碳原子，但其构象的空间距离与乙酰胆碱的两个碳的距离相当，托品烷的双环结构对维持活性构象意义重大。因此氨基乙醇酯被认为是“药效基本结构”。atropine的酰基部分带有苯基，这是与乙酰胆碱不同的关键所在。显然酰基上的大基团对阻断M受体功能十分重要。
合成M受体拮抗剂的结构通式
2）合成M受体拮抗剂的构效关系：
（1）R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘基时则无活性，可能是空间位阻效应妨碍了与M受体结合。
（2）R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。
（3）X为酯键-COO-， 氨基醇酯类
X是-O-， 氨基醚类
将X去掉且R3为OH， 氨基醇类
将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类
X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺， 氨基酰胺类
（2）R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。
（3）X为酯键-COO-， 氨基醇酯类
X是-O-， 氨基醚类
将X去掉且R3为OH， 氨基醇类
将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类
X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺， 氨基酰胺类
（4）氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。N上取代基也可形成杂环。
（5）环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。
代表药物：
溴丙胺太林
（5）环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在2~4个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。
代表药物：
溴丙胺太林
溴化N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-[2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基]-2-丙铵(N-methyl-N-(1-methylethyl)-N-[2-[(9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanami- nium bromide) propantheline
有较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性。
溴丙胺太林与NaOH试液煮沸，酯键水解，生成呫吨酸钠。用稀盐酸中和，析出呫吨酸固体。呫吨酸遇硫酸显亮黄或橙黄色，并微显绿色荧光。
临床用途
溴丙胺太林是阿托品结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。有较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性。
二、N受体拮抗剂
1. N受体的结构及功能
1）神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。
2）神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。
按作用机制：
去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。
非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。
临床用途
溴丙胺太林是阿托品结构改造中发展出的合成抗胆碱药之一。有较强的外周抗M胆碱作用，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性。
二、N受体拮抗剂
1. N受体的结构及功能
1）神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多被其他降压药取代。
2）神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。
按作用机制：
去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。
非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。