第十五章 肝功能不全
第一节 分类及病因（略）
第二节 肝功能不全临床综合症的发生机制（略）
第三节 肝性脑病 ※肝性脑病（hepatic encephalopathy）：是继发于严重肝病的神经精神综合症。【重点】
肝性脑病从轻微精神异常到昏迷可人为分为四期：
一期有轻微的性格和行为改变；
二期以精神错乱、睡眠障碍，行为失常为主；
三期以昏睡和精神错乱为主；
四期病人完全丧失神志，不能唤醒，即进入昏迷阶段。
上述一系列神经精神症状，用肝性昏迷一词表达显然不如肝性脑病更为确切。肝性昏迷是肝肝性脑病的最后阶段。肝性昏迷实质是肝功能衰竭的最终临床表现。
一、发病机制
（一） 氨中毒学说
1、血氨水平升高的原因
◆《肝性脑病时血氨升高的原因和机制》【重点】
（1）氨的清除不足
氨在人体内清除的主要途径是通过肝脏的鸟氨酸循环合成尿素后经由肾脏排出体外。
肝严重受损时，由于鸟氨酸循环所需的底物缺乏，代谢障碍使ATP供给不足，同时肝内酶系统遭到破坏，使鸟氨酸循环难以正常进行，尿素合成明显减少。
（2）氨的生成过多
①肝功能衰竭的患者常发生上消化道出血，血液蛋白质在肠内细菌作用下可产生大量的氨。
②肝硬变时，由于门静脉血流受阻，使肠粘膜淤血，水肿，或由于胆汁分泌减少，食物消化、吸收和排空都发生障碍，细菌丛生，氨的生成显著增多。
③肝硬变晚期可因合并肾功能障碍发生氮质血症，使弥散到胃肠道尿素大量增加，经肠内细菌尿素酶作用，产氨剧增。
④肝性脑病前期，患者高度不安与躁动，使肌肉活动增强。因为肌肉中腺苷酸分解是重要的产氨方式。当肌肉收缩加剧时，这种分解代谢增强，使产氨增多。
（3）肠道中氨的吸收 肠道中氨的吸收与肠道的pH有密切关系。当肠道pH较低时，NH3与H＋结合成不被吸收的NH4＋而随粪便排出体外。当肠道pH升高时，NH3的吸收增多。
酸透析：当结肠内环境pH 降到5.0时，不但不再从肠腔吸收氨，反而向肠道内排氨。
◆2、氨对脑组织的毒性作用及其机制（血氨升高引起肝性脑病的机制）【重点】
（1） 干扰脑组织的能量代谢：主要是干扰葡萄糖生物氧化的正常进进行。
① ATP生成减少 氨与脑内α-酮戊二酸结合，生成谷氨酸，一方面使三羧酸循环中间产物α-酮戊二酸减少，影响糖的有氧代谢，同时又消耗了大量的NADH，妨碍了呼吸链中的递氢过程，以致ATP生成不足。（见图15-1）
②ATP消耗增多 在氨进一步与谷氨酸结合形成谷氨酰胺的过程中又消耗了大量的ATP，因此脑细胞活动所需能量不足，不能维持中枢神经系统的兴奋活动，从而引起昏迷。（见图15-1）。
（2）使脑内神经递质发生改变
脑内神经递质按其作用分为兴奋性神经递质和抑制性神经递质。脑氨增多可使脑内兴奋性神经递质（谷氨酸，乙酰胆碱）减少，抑制性神经递质（GABA，谷氨酰胺）增多，致使神经递质之间的作用失去平衡，导致中枢神经系统功能发生紊乱。
（3）氨对神经细胞膜的抑制作用
①氨干扰神经细胞膜上Na+-K+-ATP酶的活性，影响复极后膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。
②氨与K+有竟争作用，以致影响Na+、K+在神经细胞内外的正常分布，从而干扰神经传导活动。
（二）假性神经递质学说
该学说认为，肝性昏迷的发生是由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生 障碍，从而引起神经系统的功能障碍而导致昏迷。这是假性神经递质学说的基本论点。
1、网状结构与意识 脑干网状结构对于维持大脑皮质的兴奋性和醒觉有特殊作用，也是维持意识的基础，其中上行激动系统具有极其重要的作用。上行激动系统能激动整个大脑皮质的活动，维持其兴奋性，使机体处于觉醒状态。当这一系统活动减弱时，大脑皮质就从兴奋转入抑制，进入睡眠 。当其活动极度降低时或无法活动时便昏睡不醒。
上行激动系统在网状结构中多次地更换神经无，所通过的突触特别多，突触在传递信息时需要神经递质。按递质作用效果可分为兴奋性递质（Ach、NE、GA、ASP）和抑制性递质（DA、5-HT、GABA、谷氨酰胺）。
肝功能衰竭时，在网状结构中由于正常的真性神经递质被假性神经递增质取代，致使神经活动的传递发生障碍，严重时则发生昏迷。
2、假性神经递质与肝性昏迷
◆《假性神经递质是怎样生成的及其引起肝性脑病的机制》【重点】
食物蛋白质中的苯丙氨酸和酪氨酸，在肠道细菌脱羧酶的作用下生成苯乙胺和酪胺。经门静脉到达肝脏被解毒。 
当肝功能严重障碍或有门体侧支循环时，这些胺类即可通过体循环进入中枢神经系统。这些胺类在脑细胞内β-羟化酶的作用下生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。
※苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似,但传递信息的生理功能却远较去甲肾上腺素微弱,故称假性神经递质 (false neurotransmitter)【重点】。
当脑干网状结构中假性神经递质增多时，则竞争性地取代正常神经递质而被神经末梢所摄取和贮存，每当发生神经冲动时再释放出来。因假性神经递质传递信息的功能远不及正常神经递质强，致使网状结构上行激动系统功能失常，传至大脑皮质的兴奋冲动受阻，以致大脑功能发生抑制，出现意识障碍乃至昏迷。
（三）血浆氨基酸失衡学说
血浆氨基酸分为两类支链氨基酸和芳香氨基酸。 
正常人血浆BCAA与AAA保持一定的比值，如果血浆BCAA与AAA的比值维持在3.0～3.5之间称氨基酸平衡。
※肝性脑病患者，血浆支链氨基酸减少与芳香族氨基酸增多，使支链氨基酸与芳香族氨基酸的比值下降至0.6～1.2称为血浆氨基酸失衡。【重点】
◆《氨基酸失衡的原因及其在肝性脑病发生中的作用，血浆氨基酸失衡学说是对假性神经递质学说的补充和发展》【重点】
1、血浆氨基酸失衡的原因
（1）血浆BCAA减少 由于肝功能严重障碍或门体侧支循环的形成，使胰岛素在肝内灭活减弱，流入体循环形成高胰岛素血症，过多的胰岛素可增强骨胳肌和脂肪组织对BCAA 的摄取和分解，因此血浆的BCAA水平下降。
（2）血浆AAA水平升高
①肝功能衰竭时，胰岛素和胰高血糖素的降解都降低，因而血中浓度均升高，但胰高血糖素较胰岛素升高更显著，致使胰岛素↑/胰高血糖素↑↑比值下降，体内分解代谢大于合成代谢。由于蛋白质分解代谢占优势，大量AAA从肌肉和肝蛋白质分解出来。
②由于肝受损将AAA转化为糖的能力减弱，于是血中AAA明显增多。这些增多的AAA的分解代谢只能在肝内进行，每当肝功能受损时血浆的AAA水平便明显升高。
2、氨基酸失衡在肝性脑病发生中的作用
AAA与BCAA在生理性PH下都是不电离的氨基酸（中性氨基酸），它们由同一载体转运而通过血脑屏障，在通过血脑屏障时互相竟争，由于血浆中BCAA↓、AAA↑，因而AAA竞先进入脑内增多。
脑内芳香族氨基酸和假性神经递质增多时，或通过抑制酪氨酸羟化酶，或通过抑制多巴脱羧酶使多巴胺和去甲肾上腺素合成减少，同时增强AAA脱羧酶的活性，在AAA脱羧酶的作用下，分别生成苯羟乙醇胺和苯乙醇胺。
色氨酸在脑内先经色氨酸羟化酶作用形成5-羟色氨酸（5-HTP），再通过AAA脱羧酶生成5-HT。
5-HT是中枢神经系统上行投射神经元的抑制性递质，同时5-HT可被儿茶酚胺神经元摄取而储存，因此它又是一种假神经递质（见表15-1）
总之，血浆氨基酸失衡学说认为，脑中的假性神经递质不单纯来自肠道，脑组织本身在酪氨酸等浓度很高的情况下也可以合成假性神经递质。此外肝性昏迷的发生可能是由于假性神经递质的蓄积取代了真性神经递质，也可能是脑内去甲肾上腺素合成受阻，也可能是由于两者综合作用的结果。可以看出，血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。
。（四）GABA学说
γ－氨基丁酸（GABA）被认为是哺乳动物最主要的抑制性神经递质。脑内GABA总量为生物胺神经递质总量的200-1000倍。脑内GABA储存于突触前神经元的细胞囊泡内，在细胞内的GABA是无生物活性的。突触前神经元兴奋时，从贮存囊泡释放到突触间隙，并结合于突触后神经元的特异受体上而产生抑制作用。
◆GABA的主要来源及其引起肝性脑病的机制【重点】
1、GABA的来源
肠道菌丛是GABA的主要来源，肠道内的大肠杆菌，脆弱类杆菌均可合成大量的GABA。正常肝在清除来自肠的门静脉血中GABA具有重要作用。因此在肝功能衰竭时肝细胞对来自肠道的GABA的摄取和代谢降低，因而使外周血浆中的GABA水平升高。
2、GABA引起肝性脑病的机制
在正常情况下， GABA通常是不能通过血脑屏障的，因而也不参与神经系统的生理过程。肝功能衰竭时，肝不能清除肠源性GABA，使血中GABA的浓度增高，通过通透性增强的血脑屏障进入中枢神经系统，导致突触后膜GABA受体增加，并与之结合，使细胞外CI－内流，神经元即呈超极化状态，造成中枢神经系统抑制。
（五）当前的观点
1、高血氨可刺激胰高血糖素的分泌，从而导致来自氨基酸的糖异生与产氨进一步增高。为了保持血糖的正常水平，这时胰岛素分泌也增多。增高的胰岛素分泌使肌肉、脂肪组织摄取BCAA增多，导致血浆BCAA下降。由于胰高血糖素增强分解代谢的作用，使得AAA水平增高，从而使血浆氨基酸失衡。
2、高血氨在脑内与谷氨酸结合形成谷氨酰胺，谷氨酰胺增多促进中性氨基酸（AAA）通过血脑屏障入脑，或减少中性氨基酸从脑内流出。其结果是5-HT与假性神经递增质生成增多，而真性神经递质合成受到阻抑，从而诱发肝性脑病。
3、高血氨直接增强抑制性神经递质GABA对中枢的抑制作用。
由此看出，高血氨与血浆氨基酸失衡，GABA的作用是相互协同的，共同促进昏迷的发生。
二、决定和影响肝性脑病发生的因素
肝性脑病是否发生，除神经毒质之外，还取决于加强和促进神经毒质作用的因素，即诱发因素。
（一）神经毒质 对脑的毒性作用表现为：
1、干扰脑的能量代谢：氨。
2、对脑细胞呼吸的抑制：硫醇类、吲哚，甲基吲哚等。
3、抑制脑细胞Na+-K+-ATP酶的活性：硫醇类，酚类，短脂肪酸等。
4、使神经传递功能障碍：羟苯乙醇胺，苯乙醇胺，谷氨 酰胺，5-HT。
5、对神经突触毒性作用：短链脂肪酸等。
（二）诱发因素及其作用机制
1、神经毒质之间或与代谢异常间的协同作用。
2、血脑屏障通透性增强。
3、脑的敏感性增高。
第四节 肝性功能性肾衰竭
肝肾综合症（hepatorenal syndome，HRS）：表示胆道手术后所发生的原因不明的肾功能衰竭。
●真性肝肾综合症：指肝硬化患者在失代偿期所发生的功能性肾衰竭（肝性功能性肾衰竭）及重症肝炎所伴随的急性肾小管坏死（肝性器质性肾衰竭）。也称为肝性肾功能衰竭。【重点】
假性肝肾综合症：凡是同一病因使肝和肾同时受到损害的情况。 
一、肝性肾功能衰竭的类型
（一） 肝性功能性肾衰竭
大多数肝硬化晚期患者和少数暴发性肝炎患者多伴有功能性肾衰竭。起病时肾并无器质性病变，但肾血流量明显减少，GFR降低，而肾小管功能正常。
（二）肝性器质性肾衰竭
多见于急性肝功能衰竭发生了急性肾小管坏死。功能性肾衰竭的患者转化为急性肾小管坏死。失代偿性肝硬化患者因消化道出血发生休克导致急性肾小管坏死。发病机制主要是肠源性内毒素血症所致。此外，还与重 症肝病的大失血等因素有关。
●二、肝性功能性肾衰竭的发病机制【难点】
（一）肾血流动力学异常
肾血流量和GFR的严重降低，肾血管阻力增大。肾血流量和GFR的严重降低很可能是肾血管持续收缩的结果。
（二）肾血管收缩
1、 肾交感神经张力增高（交感—肾上腺髓质系统兴奋）
（1）低血容量：造成低血容量的原因可能与腹水形成，胃肠出血，利尿，腹腔放液以及肝功能衰竭时体内代谢紊乱有关。
（2）内脏血液动力学改变：肝硬化患者有门脉高压即 使急性肝功能衰竭患者也往往有急性门脉高压的存在。由于门脉高压使大量血液淤积在门脉所属的内脏血管床内，从而使有效循环血量减少，反射性引起SAMS兴奋性加强，肾血管收缩。
2、肾素—血管紧张素系统活动增强。
3、激肽释放酶—激肽系统活动异常 严重肝硬化患者血浆中激肽释放酶和缓激肽减少，而血浆肾素与血管紧张素Ⅱ活性增强。即血管扩张剂活性降低，而血管收缩剂活性增强。
4、前列腺素合成不足 严重肝病时肾产生扩血管的PGE2减少而缩血管的TXA2增多。
5、内毒素血症 内毒素可直接影响肾功能。可刺激TXA2生成增多。
6、假性神经递质蓄积 在肝功能衰竭时，由于外周神经末梢的去甲肾上腺素不足或被假性神经递质所取代，引起小动脉扩张。由于正常时阻力高的血管（如皮肤，肌肉）扩张显著，这些血管内的血量明显增多，而平时血管阻力较低的血管（如肾）扩张不显著，血流量将减少，这是血液从肾流向皮肤与肌肉所致。由于肾血流量减少，激活了肾素—血管紧张素系统，导致局部肾血管阻力增加，最后，肾皮
质血流减少而发生功能性肾衷竭。 |
