第六章 发热
第一节 概述
一、发热的概念
正常人：产热=散热 体温37℃左右
昼夜波动＜±1℃
※发热（fever）：由于致热原的作用，使体温调定点上移，而引起的调节性体温升高，当体温超过正常值的0.5℃时就称为发热。【重点】
二、体温升高的分类
1、 生理性体温升高
2、病理性体温升高（1）发热
（2）过热（hyperthermia）：是体温调节障碍或散热障碍、产热异常而引起的非调节性体温升高。
第二节 病因和发病机制
一、发热激活物
致热原：指具有致热性或致热成分的物质，这种物质能引起人和动物发热。
※发热激活物（fever activator）：能激活产内生致热原细胞，产生和释放内生致热原的物质。【重点】
外致热原和体内某些产物都是发热激活物。
（一）外致热原
1、细菌
（1）革兰氏阳性菌 致热物：①全菌体 ②外毒素。如A型溶血性链球菌释放红疹毒素，葡萄球菌释放肠毒素，白喉杆菌释放白喉毒素等。
（2）革兰氏阴性菌 致热物：①全菌体 ②肽聚糖
③脂多糖（LipopoLysacchride,LPS）也称内毒素（endotoxin，ET）。耐热性很高，干热160℃2h灭活。是血液制品和输液过程中的主要污染物。
（3）分枝杆菌
2.病毒
3.真菌
4螺旋体和疟原虫
（二）体内产物
1、抗原抗体复合物
2、类固醇 睾丸酮中间代谢产物—本胆烷醇酮
3、致炎物 尿酸结晶
二、内生致热原
（一）内生致热原种类
※内生致热原（endogenous pyrogen,EP）：产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。【重点】
▲《内生致热原的种类、来源、化学性质及其作用的特点》【难点】
内生致热原的种类主要包括：白细胞介素-1（IL-1），肿瘤坏死因子（TNF），干扰素（IFN），白细胞介素-6（IL-6），此外还有巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1），睫状神经营养因子（CNTF），白细胞介素-8（IL-8）以及内皮素等。
①白细胞介素-1（IL-1）：是由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞及肿瘤细胞等多种细胞在发热激活物的作用下所产生的多肽类物质，分子量为17KD，有两种亚型：IL-1α和IL-Iβ，两者有26%的氨基酸序列相同，作用于相同的受体，有相同的生物学活性。给动物静脉注射IL-1可引起发热反应，微量注射引起单相热，大剂量可引起双相热。多次注射不出现耐受。IL-1不耐热，70℃ 30min即丧失活性。
②肿瘤坏死因子（TNF）：由巨噬细胞、淋巴细胞等在多种外致热原诱导下产生和释放的，有两种亚型：TNFα和TNFβ，二者有相似的致热活性。小剂量rTNFα可引起单相热，大剂量可引起双相热。TNF在体内和体外都能刺激IL-1的产生。TNF不耐热，70℃ 30min失活。多次注射不出现耐受。
③干扰素（IFN）：是具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质，主要由白细胞所产生，有多种亚型，与发热有关的是IFNα和IFNγ。IFN引起的是单相热。IFN引起的发热反应有剂量依赖性，反复注射可产生耐受性。IFN不耐热，60℃ 40min灭活。
④白细胞介素-6（IL-6）：由184个氨基酸组成的蛋白质，分子量为21KD，是由单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞等分泌的细胞因子，ET、病毒、IL-1、TNF、血小板生长因子等可诱导其产生和释放。
⑤其它；巨噬细胞炎症蛋白-1（macrophage infLammatory protein-1,MIP-1）、睫状神经营养因子（cliliary neurotrophic factor，CNF）、内皮素（endothelin，ET）、白细胞介素-2（interleukin-2,IL-2）、 IL-8，IL-11等。
（二）内生致热原的产生和释放
所有能产生和释放EP的细胞都称之为产EP细胞。包括单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，淋巴细胞，星状细胞及肿瘤细胞等。当这些细胞与发热激活物结合后即被激活，从而启动EP的合成。EP在细胞内合成后即可释放。
▲《以脂多糖（LPS）为例，概要说明EP的产生和释放机制》【重点】
产内生致热原细胞与发热激活物如LPS结合后，即被激活，从而启动EP的合成。LPS激活细胞有三种方式：
①在上皮细胞和内皮细胞：首先是LPS与血清中LPS结合蛋白（LBP）结合，形成复合物，然后LBP将LPS转移给可溶性CD14（sCD14），形成LPS- sCD14复合物再作用于细胞受体，使细胞活化。
②在单核细胞/巨噬细胞：则LPS与LBP形成复合物后，再与细胞表面CD14（mCD14）结合，形成三重复合物，从而启动细胞内激活。
③较大剂量的LPS可不通过CD14途径直接激活单核巨噬细胞产生EP。
ＬＰＳ信号转入细胞内，经一种跨膜蛋白将信号通过信号转导途径，激活核转录因子（ＮＦ－ＫＢ）启动ＩＬ－１，ＴＮＦ，ＩＬ－６等细胞因子的基因表达，合成ＥＰ再释放入血。
三、发热时的体温调节机制
（一）体温调节中枢
视前区下丘脑前部 （preoptic anterior hypothalamus,POAH）
腹中膈（ventral septal area,VSA）
中杏仁核（medial amydaloid nucleus,MAN）
(二）致热信号传入中枢的途径
１、EP通过血脑屏障转运入脑
２、EP通过终板血管器作用于体温调节中枢
终板血管器（organum vasculosum laminate terminalis,OVLT）
① EP通过OVLT有孔毛细血管直接入脑。
② EP被分布在OVLT的巨噬细胞，神经胶质细胞膜受体识别结合，产生发热介质等新的信息，再传入POAH。
3、EP通过迷走神经将信号传入体温调节中枢
（三）发热中枢调节介质
１、正调节介质
（１）前列腺素Ｅ（prostaglandinE，PGE）
（２）Ｎａ＋／Ｃａ２＋比值
ＥＰ→下丘脑Ｎａ＋／Ｃａ２＋比值↑→cAMP↑→调定点上移
（３）环磷酸腺苷（cAMP）
（４）促肾上腺皮质激素释放激素（corticotrophin releasing hormone,CRH）
（５）一氧化氮（nitric oxide,NO）
２、负调节介质
（１）精氨酸加压素（arginine vasopressin ， AVP）又称ADH或VP。AVP可抑制发热反应：
① 减弱由ＥＰ引起的升温反应。
② 抑制产内生致热原细胞，减少ＥＰ的生成与释放。
③ 降低ＯＶＬＴ毛细血管对ＥＰ的通透性。
（２）黑素细胞刺激素（α－melanocyte-stimulating hormone, α-MSH）：是由腺垂体分泌的多肽激素，具有解热作用。
① 动物脑室内或静脉内注射α－ＭＳＨ都有解热作用
②作用位点可能在脑室中隔区。
③α－ＭＳＨ的解热作用与增强散热有关。
④ 内源性α－ＭＳＨ能够限制发热的高度和持续时间。
⑶脂皮质蛋白-1（Lipocortin-1):是一种钙依赖性磷酯结合蛋白。糖皮质激素发挥解热作用依赖脑内脂皮质蛋白-1的释放。
（3）、内生致冷原（endogenous cryogen, EC):在尿中发现的一种具有解热作用的物质。
3、 热限：发热时体温升高极少超过41￠aC￡即使增加致热原的剂量，发热效应也不再增强，体温上升被限定在一定的高度，这种现象称为热限。
四、体温调节的方式及发热的时相
●（一）发热的机制【重点】
发热激活物作用于机体的产内生致热原细胞使其产生和释放内生致热原（EP）。血液循环中的EP进入脑内到达体温调节中枢的途径有三种：
①EP通过血脑屏障转运入脑。
②EP通过终板血管器（OVLT）作用于体温调节中枢。
③ EP通过迷走神经向体温调节中枢传递发热信号。在POAH或 OVLT附近，引起中枢发热正调节介质的释放，后者相继作用于相应的神经元，使调定点上移。由于调定点高于中心温度，体温调节中枢乃对产热和散热进行调整。发出指令经交感神经引起皮肤血管收缩和血流减少，使散热减少。经运动神经引起骨骼肌紧张、寒战，使产热增加。从而把体温升高到与调定点相适应的水平。在体温上升的同时，负调节中枢也被激活，产生负调节介质，进而限制调定点的上移和体温的上升。正负调节相互作用的结果决定体温上升的水平。
（二） 发热的过程
▲发热的过称大致可分为三个时相，各期的热代谢特点及主要临床表现是【重点】：
1、体温上升期（寒战期）：体温上升期，在发热的开始阶段，由于正调节占优势，故调定点上移，此时，原来的正常体温变成了“冷刺激”，中枢对“冷”信息起反应，发出指令经交感神经到达散热器官，引起皮肤血管收缩和血流减少，导致皮肤温度降低，散热减少，同时指令到达产热器官，引起寒战和物质代谢加强，产热增加。此期的热代谢特点是：散热减少，产热增加，结果使产热大于散热，体温升高产热 。临床上可见病人恶寒、发冷，寒战，“鸡皮疙瘩”，皮肤苍白等。
2、高温持续期（高峰期）：此时体温升高到调定点的新水平，不再上升，在这个与新调定点相适应的高水平上波动，所以称高温持续期。热代谢特点为：机体的产热与散热在高水平上达到相对平衡，体温在高水平上波动。临床上病人有酷热感，皮肤发红，皮肤和口唇干燥。
3、体温下降期（退热期）：由于激活物、EP及发热介质的消除，体温调节中枢的调定点返回到正常水平。热代谢特点是：机体散热增强，产热减少，散热大于产热，体温开始下降，逐渐恢复到正常调定点相适应的水平。病人可有大量出汗，严重的可致脱水。
第三节 代谢与功能的改变
(一)物质代谢的改变
体温每升高1C，基础代谢率提高13%。机体的代谢改变主要是分解代谢增强。
1、糖代谢
2、脂肪代谢
3、蛋白质代谢
4、水盐及维生素代谢
（二） 生理功能改变
1、中枢神经系统功能改变
2、循环系统功能改变体温每上升1C，心率约增加18次/min。
3、 呼吸功能的改变
4、 消化功能改变
（三） 防御功能改变
1、抗感染能力的改变
2、对肿瘤细胞的影响
3、急性期反应
第四节 防治的病理生理基础
一、 治疗原发病，迅速采取消除致热原的措施。
二 、发热的 一般处理。
三、 解热适应症
1、高热病例（>40C）
2、心脏病患者
3、妊娠期妇女
四、解热措施
1、药物解热 ⑴水杨酸盐 ⑵类固醇类如糖皮质激素 ⑶中草药
2、物理降温 |
