第七章 应 激
第一节 概述
一、应激的概念
※应激（stress）：是指机体在受到各种内外环境因素刺激时所出生现的非特异性全身反应。【重点】
这种对各种刺激的非特异性反应称为应激反应（stress response）应激和应激反应是同义语。不管刺激因素的性质如何，应激反应都大体相似，这种与刺激因素性质无直接关系的非特异性反应，是应激的一个重要特征。
二 应激原
应激原（stressor）：凡是能引起应激的各种因素。
应激原的分类
1、外环境因素
2、机体的内在因素：自稳态失衡是一类重要的应激原。
3、心理、社会环境因素 心理社会因素作为应激原可引起良性应激或劣性应激，因此应激对健康的作用是双重的。
三 全身适应综合症
※ 全身适应综合症（general adaptatian syndreme,GAS）：
如果劣性应激原持续作用于机体，则应激可表现一个动态的连续过程，并最终导致内环境紊乱和疾病，将其称之为GAS。【重点】
◆ GAS分为三期，各期的主要变化是【重点】：
1、警觉期：此期在应激作用后迅速出现，为机体保护防御机制的快速动员期。以交感-肾上腺髓质兴奋为主，并伴有肾上腺皮质激素的增多。警觉反应使机体处于最佳动员状态，有利于机体的战斗或逃避。
2、抵抗期：如果应激原持续作用于机体，在产生警告反应之后，机体将进入抵抗或适应阶段。此时，以交感-肾上腺髓质兴奋为主的一些警告反应将逐步消退，而表现出肾上腺皮质激素分泌增多为主的适应反应。机体的代谢率升高，炎症、免疫反应减弱，胸腺、淋巴组织缩小。机体表现出适应、抵抗能力的增强。但同时有防御储备能力的消耗，对其它应激原的抵抗力下降。
3、衰竭期：持续强烈的有害刺激将消耗机体的抵抗能力，警觉反应期的症状可再次出现。肾上腺皮质激素持续升高，但糖皮质激素受体的数目和亲合力明显下降，机体内环境明显失衡，应激反应的负效应陆续显现，与应激相关的疾病、器官功能的衰退甚至休克、死亡都可在此期出现。
第二节 应激反应的基本表现
一、应激的神经内分泌反应
（一）蓝斑—交感肾上腺髓质系统（LC-SAMS）
◆1、蓝斑—交感肾上腺髓质轴的基本组成单元【重点】
基本组成单元：为脑干的去甲肾上腺素能神经元及交感神经肾上腺髓质系统。蓝斑作为该系统的中枢位点，上行主要与边缘系统的杏仁复合体、海马结构、边缘中脑区和边缘皮质有密切的往返联系。成为功能变化的结构基础。下行则主要至脊髓侧角，行使调节交感神经系统和肾上腺髓质系统的功能。
◆2、应激时的基本效应【重点】
中枢效应：与应激时的兴奋、警觉有关，并可引起紧张、焦 虑等情绪反应。
外周效应：应激时，该系统的外周效应主要表现为血浆肾上腺素和去甲肾上腺素浓度迅速升高。交感—肾上腺髓质系统强烈兴奋参与调控机体对应激的急性反应，介导一系列的代谢和心血管的代偿机制以克服应激原对机体的威胁或对内环境的扰乱作用。
但是，过度强烈的交感—肾上腺髓质系统的兴奋，也引起明显的能量消耗和组织分解，甚至导致血管痉挛，某些部位组织缺血，致死性心律失常等。
（二）下丘脑—垂体—肾上腺皮质激素系统（HPAS）
◆1 、HPA轴的基本组成单元【重点】
HPA轴的基本组成单元为下丘脑的室旁核（PVN），腺垂体和肾上腺皮质。
室旁核作为该神经内分泌轴的中枢位点，上行主要与杏仁复合体，海马结构，边缘皮质有广泛的往返联系，特别与杏仁体有致密的神经纤维联系。下行则主要通过CRH与腺垂体和肾上腺皮质进行往返联系和调控。
◆2、应激时的基本效应【重点】
（1）应激时HPA轴兴奋的中枢效应：HPA轴兴奋释放的中枢介质为促肾上腺素皮质激素释放激素（CRH）和ACTH，特别是CRH，它可能是应激时最核心的神经内分泌反应。
①、CRH最主要的功能是刺激ACTH的分泌促进糖皮质激素（GC）的分泌。
②、CRH的另一功能是调节应激时的情绪反应：适量的CRH增多可促进适应，使机体兴奋或有愉快感。但大量的CRH增加，特别是慢性应激时的持续增加则造成适应机制的障碍，出现焦虑、抑郁、食欲减退等。
③、CRH还是内啡肽的释放促激素，应激时内啡肽升高与CRH增加相关。
④、CRH也促进促进蓝斑-去甲肾上腺能神经元的活性与LC/NE轴形成交互影响。
（2）应激时HPA轴分泌的外周效应
应激时最重要的一个反应是糖皮质激素分泌增多，对机体有广泛的保护作用。GC升高是应激时血糖增加的重要机制，它促进蛋白质的糖异生，并对儿茶酚胺，胰高血糖素等脂肪动员起容许作用；GC对许多炎症介质，细胞因子的生成、释放和激活具有抑制作用，并稳定溶酶体膜，减少这些因子和溶酶体酶对细胞的损伤；GC还是维持循环系统对儿茶酚胺正常反应的必需因素。
但慢性应激时GC的持续增加也对机体产生一系列不利影响。
①对免疫炎症反应有显著的抑制效应。
②使靶细胞对胰岛素样生长因子1（IGF-1）产生抵抗，造成生长发育的迟缓。
③对甲状腺轴产生抑制，可抑制促甲状腺激素释放激素（TRH），促甲状腺激素（TSH）的分泌，并阻碍T4在外周组织转化为活性更高的T3。
④产生一系列代谢改变，如血脂升高、血糖升高，并出现胰岛素抵抗等。
(三)其它 应激可引起广泛的神经内分泌变动
二、 应激的细胞体液反应
（一）热休克蛋白
※ 热休克蛋白（heat-shock protein, HSP）：指热应激或其它应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，它们主要在细胞内发挥功能，属非分泌型蛋白质。【重点】
热休克蛋白最初是从经受热应激的果蝇唾液腺中发现的，故取名HSP。以后发现许多对机体有害的因素也可诱HPS的生成，故又称应激蛋白（stress protein）
1、 HPS的基本组成
HPS是一组在进化上十分保守的蛋白质，在细胞内含量相当高，据估计为细胞总蛋白的5%。从原核细胞到真核细胞的各种生物体，其同类型HPS的基因序列有高度的同源性。现已发现HPS是一个大家族，根据分子量的大小可分为不同的类型，各类HPS具有不同的功能。
目前认为HPS可分为两部分：一部分为细胞的结构蛋白，正常时就存在于细胞内，为结构性HPS。另一部分由各种应激原诱导生成的，为诱生性HPS。
2、HSP的基本功能
HSP的基本结构为N端的一个具有ATP酶活性的高度保守序列和C端的一个相对可变的基质识别序列。C端的基质识别序列倾向于与尚未折叠或因有害因素破坏了其折叠结构的肽链结合，并依靠其N端的ATP酶活性，利用ATP促成这些肽链的正确折叠、移位、修复或降解。
蛋白敏感点
◆《热休克蛋白的基本功能，启动热休克蛋白的转录合成热休克蛋白增多的机制及热休克蛋白增加对机体的作用是什么》【重点、难点】
HSP的基本功能为帮助蛋白质的正确折叠、移位、维持和降解，被人形象地称为“分子伴娘”（molecular chaperone)
结构性HSP即是一类重要的“分子伴娘”，而诱生性HSP主要与应激时受损蛋白质的修复或移除有关。正常时这些HSP与一种细胞固有表达转录因子——热休克因子（heat shock factor ,HSF)相结合，不能启动HSP的转录合成。
多种应激原，如热、炎症、感染等常会引起蛋白质的结构损伤，暴露出与HSP的结构部位，HSP与受损蛋白质结合释放出游离的HSP，游离的HSP倾向聚合成三聚体，三聚体的HSP则具有向核内移位并与热休克蛋白基因上游的启动序列相结合的功能，从而启动HSP的转录合成，使HSP增多，增多的HSP可在蛋白水平起防御、保护作用。
HSP可增强机体对多种应激原的耐受能力，如HSP合成的增加可使机体对热、内毒素、病毒感染，心肌缺血等多种应激原的抵抗能力增强，表明了应激反应在分子水平的保护机制。
（二）急性期反应蛋白
※急性期反应蛋白（acute phase protein ,AP ）：应激
时由于感染、炎症或组织损伤等原因可使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高，这种反应称为急性期反应，这些蛋白质被称为急性期反应蛋白，属分泌型蛋白质。【重点】
◆1、AP的主要构成及来源【重点】
来源：AP主要由肝细胞合成，单核吞噬细胞，成纤维细胞可产生少数AP。构成：见表7-2正常时血中AP含量很少，但在炎症、感染、发热时明显增加。少数蛋白在急性期反应时减少被称为负急性期反应蛋白，如白蛋白，前白蛋白，运铁蛋白等。
2、AP的生物学功能
机体对感染，组织损伤的反应可大致分为两个时期：
急性反应时相，AP浓度迅速升高为其特征之一。
迟缓相（免疫时相），免疫球蛋白的大量生成为其重要特征。两个时相的总和构成了机体对外界刺激的保护性系统。
AP的种类很多，其功能也相当广泛。但总体来看，它是一种起动迅速的机体防御机制 。
◆《AP的生物学功能》【重点】
（1 ）抑制蛋白酶：如α1-蛋白酶抑制剂， α1-抗糜蛋白酶、α2-巨球蛋白。创伤，感染时体内蛋白分解酶增多，AP中的蛋白酶制剂可避免蛋白酶对组织的过度损伤。
（2）清除异物和坏死组织：以AP中C反应蛋白的作用最明显：①它可与细菌细胞壁结合，起抗体样调理作用。②激活补体经典途径。③促进吞噬细胞的功能。④抑制血小板的磷酯酶，减少炎症介质的释放等。在各种炎症，感染、组织损伤等疾病中都可见C—反应蛋白的迅速升高，且其升高的程度与炎症，组织损伤的程度呈正相关，因此临床上常用C反应蛋白作为炎症和疾病活动性的指标
（3）抗感染、抗损伤：C反应蛋白，补体成分的增多可加强机体的抗感染能力；凝血蛋白类的增加可增强机体抗出血能力。
（4）结合运输能力：结合珠蛋白、铜蓝蛋白等可与相应的物质结合，避免过多的血红素，游离Cu2+对机体的危害，并可调节它们的体内代谢过程和生理功能。
三、应激时机体的功能代谢变化
（一）中枢神经系统（略）
（二）免疫系统 急性应激反应时，可见外周血吞噬细胞数目增多，活性增强，补体，C反应蛋白等非特异性抗感染的急性期反应蛋白升高等。但持续强烈的应激反应常造成免疫功能的抑制甚至功能紊乱。由于应激时变化最明显的激素为糖皮质激素和儿茶酚胺，而两者对免疫功能主要都显示抑制效应，因此持续应激会造成免疫功能的抑制，甚至功能障碍，诱发自身免疫病。
此外，免疫细胞产生的某些细胞因子亦具有神经——内分泌激素样作用。免疫系统对非识别性刺激（细菌、病毒等）的感染及其产生的神经—内分泌样反应和细胞因子已成为应激反应非常主要的一个领域。特别是在炎症、感染，组织损伤等伤害性刺激的应激反应中发挥重要的作用。
（三） 血管系统（略）
（四）消化系统（略）
（五）血液系统（略）
（六）泌尿生殖系统（略）
第三节 应激与疾病
各种致病因素在引起特定疾病的同时，也激起了机体的非特异性全身反应，因此各种疾病都或多或少地含应激的成分。习惯上将那些应激起主要致病作用的疾病称为应激性疾病，如应激性溃疡。还有一些疾病，如原发性高血症，动脉粥样硬化，冠心病，溃疡性结肠炎，支气管哮喘等，应激在其发生反展中是一个重要的原因和诱因，对这些疾病，暂称其为应激相关疾病。与应激相关的疾病可粗略地分为两大类： 
一、应激与躯体疾病
（一）应激性溃疡
1、 概念
※ 应激性溃疡（stress ulcer）：是指病人在遭受各类重伤，重病和其他应激情况下，出现胃、十二指肠粘膜的急性病变，主要表现为糜烂，浅溃疡、渗血等，少数溃疡可较深或穿孔。当溃疡发展侵蚀大血管时，可引起大出血。【重点】
应激溃疡若无出血或穿孔等并发症，在原发病得到控制后，通常于数天内完全愈合，不留疤痕。
粘液—碳酸氢盐屏障:胃粘膜表面覆盖一层粘液凝胶，凝胶可减慢甚至抑制H＋的返向弥散。粘膜上皮细胞可分泌HCO3－，HCO3－、，缓慢的透入凝胶中，与胃液中返回弥散的H+发生中和反应，这样由于HCO3－与粘液的相互作用，形成一道屏障，将胃液与粘膜隔开，使粘膜免受胃酸，胃酶，反流的胆汁及药物等损伤作用而保持其正常的整合性。
◆2、应激性溃疡的发生机制【重点】
（1）胃粘膜缺血 由于应激时儿茶酚胺增多，内脏血流量减少，胃粘膜缺血。粘膜缺血使上皮细胞能量不足，不能产生足量的碳酸氢盐和粘液，使由粘膜上皮细胞间的紧密连接和覆盖于粘膜表面的碳酸氢盐—粘液层所组成的胃粘膜屏障遭到破坏，胃腔内的H+顺浓度差进粘膜，而粘膜血流量的减少，又不能将侵入粘膜的H+及时运走，使H+在粘膜内积聚而造成损伤。
（2）胃腔内H+向粘膜内的反向弥散：这是应激性溃疡形成的必要条件。目前认为，粘膜内pH的下降程度主要取决于胃腔内H+向粘膜反向弥散的量与粘膜血流量之比。在创伤、休克等应激状态下，胃粘膜血流量减少，即使反向弥散至粘膜内的H+量不多，也将使粘膜内pH明显下降，从而造成细胞损害。
3）其它：酸中毒时血流对粘膜内H+的缓冲能力降低，可促进应激性溃疡的发生。胆汁逆流在胃粘膜缺血的情况下可损害粘膜的屏障功能，使粘膜的通透性升高，H+反向逆流入粘膜增多等。
（二）应激与免疫功能障碍 应激所导致的免疫功能障碍主要表现为两方面：
1、自身免疫病
2、免疫抑制
（三）应激与心血管疾病
心血管疾病，与情绪心理应激因素关系较密切的有：原发性高血压、冠心病和心律失常。
（四）应激与内分泌功能障碍
1、生长：慢性应激可在儿童引起生长发育的延迟；
2、应激与性腺轴：应激对性腺轴抑制；
二、应激与心理，精神障碍
（一）应激的心理性反应及其异常
1、应激的认识功能改变
2、应激的情绪反应改变
3、应激的社会行为反应
（二）精神创伤性应激障碍
精神创伤性应激障碍（psychotraumatic stress disorder, PTSD)：指经历了残酷的战争，严重的创伤，恐怖之后出现的一系列心理精神障碍，它不同于一般的精神病。
|
